新研究：利用临时导向基策略实现了氨基环丙烷的碳碳键活化-羰基化过程

来源：CBG资讯

C-C键活化通常需要导向基团来加速反应以及控制金属插入过程的区域选择性。在过去几十年中，已有多种“永久”导向基团用于导向各种C-C键活化的反应过程中。然而“临时”或者“瞬态”导向基相对于“永久”导向基团会更具有优势，因为其可以避免导向基的安装和移除过程。Jun小组，Dong小组和Montgomery小组分别利用“瞬态”导向基策略实现了过渡金属催化的C-C键活化过程（Scheme 1A）。

Scheme 1

最近，基于英国布里斯托大学John F. Bower课题组基于长久以来对3元环C-C键活化过程的研究（Scheme 1B），报道了利用临时导向基策略实现了氨基环丙烷的碳碳键活化-羰基化过程。此方法利用异氰酸酯衍生出的瞬态导向基团，实现了C-C键活化过程，构建出了多种γ-内酰胺类化合物（Scheme 1C）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 19006−19011）。

早在2016年，Bower课题组就实现了底物1aa的羰基杂环化过程，在100 ℃条件下以20:1成功实现了2aa和3aa的合成。在此反应过程中，最初铑环中间体I’转化为中间体II，随后通过C-N键的还原消除形成III，最后分别通过β-H消除和质子化过程实现 2aa和3aa的合成（Scheme 2a）。当稍微修改一下反应条件，并将反应温度升至130 ℃时，除去原有的产物2aa以外，产物3aa消失，取而代之的是内酰胺产物4a（Scheme 2b, eq 1）。当在反应结束后直接氢化，可以以75% 的产率得到4a，这个结果清楚地证明产物4a是来自于3aa而不是2aa（Scheme 2b, eq 2 ）。此外，含有N-H的底物3b在加热的条件下并没有转化成内酰胺产物4b（Scheme 2b, eq 3）。为了改进此反应过程，作者希望反应直接形成饱和物种3aa，进而直接转化成4a。作者对N上的基团进行考察，发现当N上连Bn的时候，内酰胺产物4a的产率可以提升至68%，而产物3ad并没有被观察到（Scheme 2b, eq 4）。

Scheme 2

由于从环3到环4的转变并不是很常见，作者对此过程进行了DFT计算（Figure 1）。计算结果表明，3转化成4的同时有一分子甲基异氰酸酯释放出来。而传统的加成消除反应过程在能量上是不合理的。此外，由计算结果可以解释，产物2aa是不可能转化成4a的。

由于之前所提到的环3到环4的转化都需要C4-C5位置是饱和的，因此作者希望探索C4-C5位置是饱和的化合物的转化。脲1e和1f在此反应条件下也可以实现羰基化环化过程，分别以92%和77%的产率得到产物。在产物中加入TFA，并在高温条件下可以实现Pictet−Spengler类型的环化反应过程，使C4-C5位置饱和，随后环化分别形成三环内酰胺4e和4f（Scheme 3A）。此外，其它类型的环化过程也是可以进行的，例如含共轭二烯结构的化合物1i和1j可以经过羰基化环化反应过程可以分别得到三环产物4i和4j（Scheme 3B）。

Scheme 3

总结：英国布里斯托大学John F. Bower课题组利用简单易得的异氰酸酯作为临时导向基实现了氨基环丙烷的羰基化、C-Cl键活化反应过程，可以有效地制备出一系列复杂的γ-内酰胺类化合物。值得注意的是，本研究首次在避免使用羰基缩合或亚胺水解等方式的情况下实现了临时导向基的安装和移除。