Blood：揭示癌症脑转移新机制！抑制凝血因子可以降低脑转移

来源：生物谷

只有当癌细胞首先离开细小的血管，进入到脑组织中，才能形成脑转移。为了促进这一步，癌细胞会影响血液凝结，来自德国癌症研究中心和海德堡大学医院的研究人员如今在一项新的研究中能够在小鼠身上证实这一点。癌细胞会主动促进血栓的形成，这有助于它们在脑部毛细血管中停滞，然后穿透血管壁。抑制凝血因子凝血酶的药物能够减少这种实验模型中脑转移的数量。相关研究结果近期发表在Blood期刊上，论文标题为“Local blood coagulation drives cancer cell arrest and brain metastasis in a mouse model”。

脑转移是晚期癌症令人恐惧的并发症。不同的癌症对脑部的定植倾向不同。晚期黑色素瘤在大脑中形成转移的病例占所有病例的近一半，脑转移在某些形式的乳腺癌和肺癌中也非常常见。脑转移往往不能通过手术切除，而且经常对治疗没有长期反应。论文通讯作者、德国癌症研究中心研究组组长、海德堡大学神经医院管理高级医师Frank Winker解释说，“对于经常扩散到脑部的癌症患者来说，如果我们有一种能够阻止脑转移产生的治疗方法，那将是非常有帮助的。”

从观察研究中已经知道，抑制血液凝结的抗血栓药物可以对某些癌症的预后产生有利影响。这些药物有可能影响转移。Winkler和他的同事们如今在小鼠中研究了这是否也适用于脑转移，如果适用，那么血液凝结和转移如何相关联在一起。这项研究是通过一种特殊的显微技术（体内多光子激光扫描显微镜）实现的，这种技术允许这些研究人员深入观察脑组织并追踪单个癌细胞。

他们将黑色素瘤或乳腺癌细胞注入到小鼠的血液中。循环肿瘤细胞随后就被捕获在大脑的细毛细血管中。只有当这些癌细胞成功地穿过血管壁进入脑组织，它们才能形成脑转移。Winker及其同事们观察到，在被捕获的肿瘤细胞周围经常形成血栓。周围没有形成这种血栓的癌细胞无法成功穿过毛细血管壁。Winkler解释说，“很明显，血栓帮助这些癌细胞长时间紧紧抓住毛细血管，为穿过血管壁做准备。”

这些研究人员发现，肿瘤细胞显然直接干预了血液凝结的复杂级联反应，从而积极触发血栓形成。它们促进凝血因子凝血酶的形成，而凝血酶是形成长纤维蛋白纤维蛋白（fibrin）的必要条件。

这些研究人员意识到，血栓形成是肿瘤细胞离开毛细血管从而迈出形成脑转移的关键第一步的必要前提。因此，一种抑制凝血酶的药物定可抑制脑转移，这是因为它能阻止肿瘤细胞渗入脑组织。事实上，接受凝血酶抑制剂达比加群（已经被批准为药物）治疗的小鼠发生脑转移的情况比未治疗的小鼠明显减少。

用特异性抗体抑制另一种称为血管性血友病因子（von Willebrand factor）的凝血因子也减少了小鼠血栓的形成，随后也减少了发生脑转移的数量。论文第一作者Manuel Feinauer解释说，“这些实验表明，促进脑转移的关键是癌细胞对血浆凝血因子的影响。这就是为什么预防性药物应该精确地靶向这一过程。”

Winkler说，“我们的目标是鉴定阻止高危患者发生脑转移的药物。在小鼠身上的研究是朝着了解这些药物究竟如何阻止肿瘤细胞在大脑中定植的方向迈出的第一步。从长远来看，我们随后希望在临床试验中测试这些药物。要做到这一点，我们首先需要更好地了解这种机制对于哪些癌症亚型特别重要，以及我们是否能更好地识别出脑转移风险特别高的患者。”

这些研究人员之所以乐观，是因为抑制凝血酶的药物至少有一个已经为人所知的优势：它们长期以来一直是预防中风的处方药，因此被认为具有比较好的耐受性，甚至可以长期使用。

参考资料：
1.Manuel J Feinauer et al. Local blood coagulation drives cancer cell arrest and brain metastasis in a mouse model. Blood, 2020, doi:10.1182/blood.2020005710.
2.Anticoagulants reduce the number of brain metastases in mice
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-01/gcrc-art010521.php