美国如何在过去50年将心血管疾病死亡率减半

来源：NEJM医学前沿

整整100年前，心血管疾病成为美国头号致死疾病。其后，美国每年死于心血管疾病人数仍然不断攀升，直到1960年代达到最高点。而近50年来，美国心血管疾病死亡率降低了50%。

3月4日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）观点栏目发表文章，记述了心血管疾病治疗的重大进展及其推动因素。作者是美国国立心肺血液研究所所长Gary Gibbons、哈佛医学院布列根和妇女医院教授Christine Seidman和斯克里普斯研究转化研究所Eric Topol。

我们在此发布该文的中文翻译。

攻克动脉粥样硬化性心血管疾病——50年取得的进步

Conquering Atherosclerotic Cardiovascular Disease — 50 Years of Progress

Gibbons GH, Seidman CE, Topol EJ

N Engl J Med 2021; 384:785-788

过去半个世纪，美国生物医学领域最重要的成就之一是心血管疾病死亡率降低了50%。这一进步反映出可促进科学思想的跨学科交流，并推动基础科学、转化研究、技术创新、循证公共政策和公共卫生实践相互融合的系统的力量。

20世纪上半叶，科学和公共卫生领域取得的进展使传染病大幅减少。这一成就使得心血管疾病逐渐成为美国新的主要死亡原因。随着心血管疾病死亡人数在20世纪60年代中期攀升至最高点，临床和流行病学研究结果开始阐明其自然史的性别差异。弗雷明汉心脏研究（Framingham Heart Study）于1948年启动，它是美国第一项多代人参与的大规模心血管风险研究。该研究发现了心血管疾病的主要危险因素，包括吸烟、高胆固醇、高血压、缺乏运动和糖尿病。这些研究结果迅速转化为公共政策和公共卫生运动，从而大幅减少了烟草烟雾暴露量并促进了高血压治疗，而这些措施又加速了心血管疾病死亡率的下降。

来自政府和私人的资金和项目支持，如美国医学科学院（Institute of Medicine）（现在称为美国国家医学院[National Academy of Medicine，NAM]）出版的膳食营养素参考摄取量（Dietary Reference Intakes）系列，在联邦和州的食品和营养计划及政策中发挥了基础作用，从而推动了上述进步。这一将基础科学转化为公共卫生获益的过程建立了基于风险分层的心血管疾病一级预防模型——这是生物医学研究和公共卫生实践的基石。

生物医学领域在传染病防治方面取得的进展是由科赫法则制定的模式所推动，该模式表明，确定病原体是开发治疗干预措施的重要先决条件。但对于心血管疾病等与年龄相关的慢性疾病，我们对其致病因素在50年前知之甚少。在这一背景下，我们通过分子遗传学视角获得了关于机制的关键认识。早期认识来自对家族聚集性血脂异常和极端表型人群（例如患心肌梗死的儿童）开展的研究。通过研究遗传性早发型心血管疾病的特征，Michael Brown、Joseph Goldstein及其他研究者阐明了低密度脂蛋白（LDL）胆固醇代谢与发生动脉粥样硬化的因果关系（见时间表）。他们确定了LDL受体的特征（这一研究成果使其获得诺贝尔奖），而Akira Endo确定了HMG-CoA还原酶是药物靶点，这些工作是心血管疾病防治工作成功之路上的重要一环。

过去50年间动脉粥样硬化性心血管疾病防治领域的重点进展

上述成果从科研向临床逐渐转化的过程涉及一系列高质量的大规模随机临床试验；随机临床试验获得了心脏病学领域的广泛认可，而且获得认可的时间比其他科学领域早了数年。这些试验结果共同提供了证明降低LDL胆固醇水平可预防心肌梗死的明确证据，从而使关于LDL胆固醇假说的科赫法则成为完整的因果环路[1]。这一里程碑式的发现促使多种有效的降胆固醇药研发成功，并且说明了公立和私立机构通过合作将基础科学与临床实践建立联系的强大力量。这一系列分子遗传学研究、基础生化研究、队列研究（如达拉斯心脏研究[Dallas Heart Study]）和临床试验也共同确定了PCSK9基因是LDL胆固醇代谢的另一种分子介质，并确定了抑制PCSK9可显著降低心肌梗死和卒中发生率[2]。

尽管我们经常概念化地认为心血管疾病发生于老年人，但我们越来越清楚地认识到动脉粥样硬化的前因始于子宫内，并在一生中不断演变，这一过程取决于遗传易感性，并且在更大程度上取决于行为因素和各种因素暴露。分子遗传学的不断进展帮助我们开发出了多基因风险评分，该评分反映了预示着心血管疾病高危轨迹的多项遗传因素的综合影响。我们对这一风险的理解不断深入，并且对控制高血压的益处和为此研发出的药物进行了长期研究，将以上两者相结合，我们将可以抢占先机，预防疾病。

血管生物学领域的进展确定了免疫系统和血管细胞之间的关键相互作用（该相互作用在动脉粥样硬化斑块进展过程中建立了复杂的分子环境），因而进一步完善了LDL胆固醇假说。氧化脂质、促炎细胞因子和促血栓因子激活的多分子网络可诱导斑块发生重要变化（如破裂或糜烂），进而引发急性冠脉综合征[3]。在心血管疾病防治领域取得成功的过程中，一个关键组成部分是在以下几方面取得的逐步进展：急性冠脉综合征的治疗方案（包括纤维蛋白溶解药和抗血小板药以及经皮冠状动脉介入治疗），可将血管系统直接成像的诊断工具（例如血管内超声技术），改变血管系统的干预措施（例如冠状动脉旁路术和支架）以及可选择性调节促血栓和促炎性斑块环境的治疗方法。

心血管疾病的轨迹是在多基因因素和环境影响因素相互作用下形成。纵向研究证明，儿童期和成年早期的街区层面因素（例如社会剥夺和种族隔离、获得健康饮食的机会有限、缺乏定期锻炼的机会以及医疗欠佳）可能影响一生的心血管疾病轨迹。健康状况的社会决定因素所产生的影响和健康差距的加大已阻碍了心血管疾病防治工作的进一步发展[4]。在减轻心血管疾病负担的工作中，解决健康差距将是下一个重要步骤。这一步骤需要多方联合努力，包括学术研究人员、医师和许多其他合作伙伴，从而让社区参与测试各种策略，使已经证实的干预措施获得最大程度认可，实现可持续性。

随着生物医学进入精准医疗时代，我们预期基因组科学将帮助我们进一步理解介导心血管疾病发生和临床表现的生物系统及分子网络。分析免疫表型及确定“多组学”（表观基因组、转录组、代谢组和微生物组）特征的新方法可能会加快发现生物标志物和确定新治疗靶点的速度。我们预计研究人员将推进我们对健康状况的社会决定因素的理解，认识这些因素是如何“由表及里”，调节表观基因组和其他生物系统，从而提高抵御能力或加速疾病发生。我们期待生物标志物、个人传感器技术和人工智能应用程序的发展，它们将可以持续监测生物系统，实时提出个体化饮食建议，并强调健康生活方式对于预防心血管疾病的重要性。

我们设想，成功之路的下一环将建立在不断进步的基因组学、系统生物学和数据科学的基础上，从而更好地预测成年早期发病的心血管疾病。目前我们关注的是在中年之后延缓晚期斑块的进展，而未来的治疗方案应针对病程的更早期阶段，从而抢先阻止心血管疾病的进展。近期的概念验证研究证明了通过纳米颗粒递送技术引入PCSK9突变（PCSK9突变在肝脏内产生有益效应可使LDL胆固醇水平持续降低），进而实施体内基因工程改造的可行性。在未来50年，我们攻克心血管疾病的努力可能会利用新工具和新技术，其范围从生物制剂和小分子药物到包括基因组编辑在内的预防策略。这一努力需要多层面、系统性方法，以便在疾病的最早期阶段抢占先机，并在整个一生中实现长期、累积益处。

过去半个世纪，我们在减轻心血管疾病负担方面取得长足进展，这使得我们在展望可进一步改善心血管健康的新机会时非常乐观。实现这一目标需要我们对基础科学、转化研究和开发工作进行有序、持续投入，从而最终产生有益公众健康的干预措施。这一循环帮助我们深入理解了致病因素（分子介质和社会因素）是改善患者医疗和公众健康的有力靶点。医疗服务科学需要不断进步，设计出创新策略来推动人们采用更健康的生活方式，激励社区为建设更健康的街区做出结构性投入，以及促进真实世界各机构有效采纳循证解决方案。NAM在未来50年间将继续追求科学进步，在心血管疾病不再是重要病因或死因之前，我们的成功之路尚未完成。

参考文献

1. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-1681.

2. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;376:1713-1722.

3. Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature 2011;473:317-325.

4. Havranek EP, Mujahid MS, Barr DA, et al. Social determinants of risk and outcomes for cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2015;132:873-898.

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