NEJM：每周一次，索马鲁肽减肥效果取得历史性突破

全球的肥胖症流行带来了巨大的公共卫生挑战。肥胖症不仅增加2型糖尿病的风险，而且还与高血压、血脂异常、心血管疾病和非酒精性脂肪肝等疾病相关，甚至降低预期寿命。尽管饮食和运动为主的生活方式干预是控制体重的基石，但在实践中单纯依靠生活方式干预来减肥和长期维持体重，其效果并不理想。如何有效、安全地减肥和长期维持体重已成为当前医学领域十分棘手、亟待解决的科学与应用难题。

《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项每周一次皮下注射索马鲁肽治疗成人超重或肥胖的3期临床试验结果[1]。在这项名为STEP 1的试验中，索马鲁肽组体重减轻≥5%（86.4%）、≥10%（69.1%）和≥15%（50.5%）的参与者比例都远远超过安慰剂组。

索马鲁肽（semaglutide）是一种胰高糖素样肽（GLP-1）受体激动剂，已被批准用于2型糖尿病治疗。索马鲁肽于2012年由诺和诺德开发，作为利拉鲁肽的长效替代品。与利拉鲁肽和其他抗糖尿病药相比，索马鲁肽的优势之一是作用时间长，因此，每周一次注射就足够了。2017年12月，美国食品药品管理局（FDA）批准了注射型索马鲁肽。

此前的一项2期临床试验发现，索马鲁肽减轻了2型糖尿病患者和肥胖者的体重，体重减轻被认为是由于降低患者食欲引起的能量摄入减少。因此，诺和诺德组织开展了关于索马鲁肽对肥胖症患者的治疗效果（Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity, STEP）的多项3期临床试验，旨在评估每周皮下注射2.4 mg剂量的索马鲁肽对超重和肥胖症患者的有效性和安全性。

2021年2月，美国西北大学Robert F. Kushner教授等在《新英格兰医学杂志》在线发表了STEP系列中的第一项临床试验（STEP 1）的结果。这项临床试验评估了索马鲁肽与安慰剂相比作为生活方式干预的辅助手段治疗肥胖症患者或伴有心血管危险因素的超重者的有效性和安全性，结果显示索马鲁肽具有十分良好的减肥效果。

STEP 1是在亚洲、欧洲、北美洲和南美洲的16个国家和地区的129个地点进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。研究者招募了1961名超重或肥胖但没有糖尿病的成年人（18岁或以上），他们通过一种或多种自我报告的饮食方法未能成功减肥。受试者按2:1的比例将其随机分配至治疗组（n=1,306）和对照组（n=655）。治疗组接受每周一次2.4 mg索马鲁肽皮下注射，而对照组接受安慰剂皮下注射，试验期为68周。所有参与者均接受生活方式干预。主要终点是体重的百分比变化和体重减轻至少5%的参与者比例。

结果发现，索马鲁肽组从基线到第68周的平均体重下降14.9%，而对照组的平均体重下降2.4%，治疗差异为12.4个百分点（P<0.001）。索马鲁肽组的体重减轻达5%、10%和15%的人数和比例分别为1047人（86.4%）、838人（69.1%）和612人（50.5%），而对照组则分别为182人（31.5%）、69人（12.0%）和28 人（4.9%）。索马鲁肽组的平均体重下降为15.3 kg，而对照组的平均体重下降为2.6 kg，治疗差异为12.7 kg。与对照组相比，索马鲁肽组在心血管代谢危险因素和身体机能方面的改善均更大。索马鲁肽组最常见的不良反应是恶心和腹泻，但是这些不良反应通常是短暂的，轻度至中度，并随着时间而消退。索马鲁肽组因胃肠道事件而终止治疗的人数多于对照组，分别为59例（4.5%）和5 例（0.8%）。

研究解读

1. 对肥胖症治疗的重要临床意义

在STEP 1临床试验中，索马鲁肽组的大部分（86%）参与者都达到了具有临床意义的体重减轻标准，即至少减轻了基线体重的5%，而且所有参与者的平均体重较基线水平的下降幅度高达14.9%。此外，DXA体成分分析表明，索马鲁肽导致的体脂减少量大于瘦体重减少量。这一点特别重要，因为体脂量与肥胖症的不良健康结局相关，而瘦体重一般认为不增加风险甚至具有保护作用。

在这项研究中，索马鲁肽是作为生活方式干预的辅助手段。所有的参与者都接受了饮食和运动为主的生活方式干预，即降低饮食中的总能量摄入（与他们接受随机分组时估计的能量消耗相比，每天减少500千卡）和增加体力活动（鼓励每周150分钟的体力活动，如散步）。索马鲁肽的临床应用最好配合生活方式干预。

当前，索马鲁肽在临床上的用途是2型糖尿病治疗。肥胖症是2型糖尿病的主要危险因素。因此，索马鲁肽具有降糖和减肥双重作用的特性，对于肥胖症和2型糖尿病的防治具有独特的临床意义。索马鲁肽每周只需要注射一次，这无疑会有助于提高患者的依从性，减少频繁注射带来的不便。

2. 与其他减肥疗法的比较

近年来，减重手术被认为是减肥和体重维持的最有效方法。然而，减重手术毕竟是侵入性的、不可逆的，而且仍然存在体重反弹的可能性。

开发有效、安全的减肥药物一直受到科学家、企业和公众的关注。曾经在动物实验中显示高效减肥作用的瘦素（leptin）在人体试验中折戟沉沙。在已经获批上市的减肥药中，有多种曾因严重的不良事件而被撤回，包括具有成瘾性的苯丙胺、具有心脏毒性的芬氟拉明和存在致癌风险的氯卡色林。目前市场上可用的减肥药物包括脂肪酶抑制剂奥利司他（orlistat）、芬特明-托吡酯和纳曲酮-安非他酮。然而，没有研究表明这些药物可以预防或治疗2型糖尿病。而且，STEP 1临床试验中观察到的索马鲁肽的减肥效果远远好于此前的减肥药物效果。

3. 潜在的心血管代谢综合获益

与安慰剂相比，索马鲁肽对多项心血管代谢危险因素（包括腰围、血压、糖化血红蛋白、血脂水平、C-反应蛋白）都有更大幅度的改善，显示了潜在的心血管代谢综合获益。索马鲁肽的心血管结局3期临床试验（Semaglutide Effects on Heart Disease and Stroke in Patients With Overweight or Obesity，SELECT）正在进行（ClinicalTrials.gov编号，NCT03574597），具体结果如何我们将拭目以待。

4. 值得进一步阐明的问题

4.1. 长期减肥效果

索马鲁肽的减肥效应随时间持续增加，直到第60周达到最大效应，显示了其具有长期减肥效应的可能性，但是其长期作用还有待进一步的临床试验来验证。

4.2. 糖尿病预防潜力  

STEP 1临床试验的探索性终点分析发现，索马鲁肽组中患有糖尿病前期的参与者中84.1%恢复为血糖正常，而对照组中的恢复率为47.8%。这一结果显示了索马鲁肽在高危人群中预防糖尿病的潜力，当然这也有待进一步的临床试验来验证。

结语

总体而言，索马鲁肽除了作为2型糖尿病治疗药物的降血糖作用之外，其减肥作用正在受到极大的关注。目前的研究结果显示了索马鲁肽在减肥方面具有很好的疗效和安全性，其潜在的心血管代谢综合获益也值得期待。

值得一提的是，2019年9月，美国FDA批准了口服的索马鲁肽片剂，这是美国FDA批准的第一种无需注射的胰高血糖素样肽受体蛋白疗法。与注射剂型相比，口服制剂将极大地提高索马鲁肽临床应用的方便性。

参考文献

1. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med 2021;384:989-1002