连发2篇！华中科技大学章小平/蒋国松发现顺铂治疗膀胱癌患者产生耐药性的潜在机制

顺铂（CDDP）已成为肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）的标准治疗方法，而化学抗药性仍然是主要挑战。越来越多的证据表明，环状RNA（circRNA）是离散的功能实体。然而，在调节膀胱癌中基于CDDP的化学疗法中circRNA的调控功能和复杂性尚待充分揭示。

2021年4月19日，华中科技大学章小平及蒋国松共同通讯在Molecular Cancer（IF=15.30） 在线发表题为“CircLIFR synergizes with MSH2 to attenuate chemoresistance via MutSα/ATM-p73 axis in bladder cancer”的研究论文，该研究发现CircLIFR在膀胱癌中下调，其表达与良好的预后呈正相关。此外，circLIFR与在膀胱癌细胞中CDDP敏感性介导的MSH2协同作用，在体外和体内对CDDP的敏感性都有正向调节。从机制上讲，circLIFR增强了MutSα与ATM之间的相互作用，最终有助于稳定p73，从而触发凋亡。重要的是，在肿瘤异种移植模型和PDX模型中，circLIFR和MSH2高表达的MIBC对基于CDDP的化疗更为敏感。

总之，该研究发现CircLIFR可能与MSH2相互作用，通过MutSα/ ATM-p73轴在膀胱癌中正向调节CDDP敏感性。CircLIFR和MSH2可能是CDDP耐药膀胱癌的有希望的治疗靶标。

另外，2021年4月14日，华中科技大学蒋国松及章小平共同通讯在Molecular Cancer（IF=15.30） 在线发表题为“CircPTPRA blocks the recognition of RNA N6-methyladenosine through interacting with IGF2BP1 to suppress bladder cancer progression”的研究论文，该研究旨在鉴定可调节IGF2BP1（关键的m6A阅读器）功能的新型circRNA，并探讨膀胱癌的调节机制和临床意义。总之，该研究确定外显子环状circPTPRA是一种新型的肿瘤抑制因子，它通过内源性阻断IGF2BP1对m6A修饰的RNA的识别来抑制癌症的进展，表明circPTPRA可以作为膀胱癌患者的可利用治疗靶标。膀胱癌是世界上最常见的癌症之一，并且由于需要临床监测和多种治疗干预，因此以每位患者为基础治疗的癌症也最昂贵。临床上，基于顺铂（CDDP）的吉西他滨和顺铂（GC）方案已成为肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）的标准治疗方法。不幸的是，尽管60％的转移性MIBC患者表现出对基于CDDP的化学疗法的客观反应，但这种反应很少持久，并且在这种疾病中化学抗药性仍然是主要挑战。最近，免疫检查点抑制剂（ICIs）已证明在转移性MIBC中具有治疗活性的有力证据。但是，这些免疫疗法试验的应答率低于30％。更糟糕的是，一项回顾性队列研究显示，相对于化疗组，接受免疫疗法单药治疗的患者生存率降更低。因此，更好地理解膀胱癌患者CDDP耐药性发展的潜在机制将代表在优化患者预后方面迈出的重要一步。

DNA错配修复（MMR）系统可防止基因组不稳定，人类MMR基因MutS同源2（MSH2）和MutL同源1（MLH1）的突变是大多数遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC）的原因 。在MSH2缺陷型细胞中，MEF细胞在CDDP处理过程中涉及p53的DNA损伤信号被抑制。具体来说，MSH2与MSH6或MSH3相互作用，分别形成MutSα或MutSβ复合物。尽管如此，影响CDDP敏感性的MSH2内在调节机制仍然未知。因此，如何提高低MSH2表达的膀胱癌的化学敏感性以及阐明MSH2介导的CDDP敏感性的下调机制至关重要。

环状RNA（circRNA）是一类新发现的非编码RNA（ncRNA），是通过对pre-mRNA进行反剪接形成共价封闭的转录本而产生的。它们最初被认为是错误的剪接产物，但很明显circRNA是离散的功能实体。CircRNA可以作为miRNA sponges来影响翻译过程。另外，circRNA可以与不同的蛋白质相互作用形成特定的circRNA-蛋白质复合物（circRNPs），随后会影响相关蛋白质的作用方式。值得注意的是，最近的研究表明，基于circRNA的膀胱癌正在出现，具有明确的肿瘤促进或抑制特性的证据。然而，在膀胱癌中调节CDDP抗性的调控功能以及circRNA的复杂性尚待揭示。

在这项研究中，发现circLIFR（一种由LIFR基因环化产生的circRNA）在膀胱癌中显著下调。随后的研究表明，circLIFR可以与MSH2相互作用，通过MutSα/ ATM-p73轴在膀胱癌细胞系中正调节CDDP敏感性。重要的是，通过使用患者衍生的异种移植（PDX）模型，该研究进一步揭示了具有高circLIFR和MSH2水平的MIBC对CDDP更敏感。 该发现为circLIFR对MSH2功能的调节提供了系统的解释，并表明circLIFR和MSH2可能成为CDDP耐药膀胱癌的有希望的治疗靶点。

参考消息：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01360-4

来源：iNature