纽约大学团队破译小鼠和人类肝脏再生医学机理密码，为修复肝功能丧失提供新思路

您是否在忙碌的工作和生活之余真正留意过自己的身体？您是否真的了解自己的肝脏？

其实，肝脏是身体中颇具超能力的器官之一，即使 70% 的肝脏被切除，依然可以再生。但是，并不代表我们可以肆意地消耗它，当肝脏在酗酒、脂肪肝和某些病毒感染等疾病中长期受损时，会导致再生功能受损甚至肝硬化，最终使肝功能丧失。

图｜肝脏（来源：Pixabay）

据剑桥大学 2019 年研究数据显示，整个欧洲大约有 3000 万人患有慢性肝病，至今没有更好的治愈方法，肝脏移植成为当下治疗肝衰竭的唯一方法。因此，科学家一直在探索如何激发肝脏的内在再生能力，并尝试找到恢复肝脏功能的替代手段。

近日，纽约大学阿布扎比分校（New York University Abu Dhabi，NYUAD）生物学教授克里斯汀・萨德勒・埃德普利（Kirsten Sadler Edepli）领导的研究团队发现了一个可以促进肝脏器官再生的代码，该研究揭开了肝脏再生医学背后的密码，为实现小鼠和人类非再生器官的研究提供了新的思路。

7 月 5 日，题为《由表观遗传密码形成的染色质状态赋予小鼠肝脏再生潜力》（Chromatin states shaped by an epigenetic code confer regenerative potential to the mouse liver）的论文发表在 Nature Communications 上。

图｜相关论文（来源：Nature Communications）

在生物界中存在一个有意思的现象，一些动物大多数器官是可以再生的，然而人类、老鼠及其他哺乳动物的肝脏只能损伤或者被切除一块时才能再生。通常，细胞可以接收这些信号，一旦发现这些信号确实存在并重新再生，人体细胞不需要继续接收该信号，就可以无休止扩散。

该团队推测，能推动肝脏再生的基因被特定的代码三甲基化组蛋白 H3 赖氨酸 27（Trimethylated Histone H3 lysine 27，H3K27me3）控制，该代码不受肝脏损伤或切除而影响。

科学家们对肝脏的研究的脚步从未停止。

今年 3 月，伊利诺伊大学（University of Illinois）厄巴纳-香槟分校生物化学教授奥伊纳什・卡尔索特拉（Auinash・Kaldostra）在 Genome Research 杂志上发表文章称，“手术过程中，将一部分肝脏切除后，其余部分很快开始再生。几周以后，被切除肝脏的尺寸和质量就可以恢复到与原来一模一样。遗憾的是，我们却不了解肝脏在再生方面的机理。”

在早前的研究中，肝脏重新再生的过程里，成熟的肝细胞通常稳定且缓慢分裂，然后恢复到更柔性的新生儿状态。另外，当肝细胞恢复到新生儿状态时，细胞会快速分裂，从而导致他们失去代谢功能。如何使肝细胞既恢复到新生儿状态又保持成熟的代谢功能，这方面的问题仍然没有解决。

而萨德勒团队做了一个大胆的假设，“假设对肝脏高度控制的基因表达模式，是由静止肝脏细胞中表观遗传代码编码的，再生过程中，被消耗的 H3K27me3 促进了肝脏的动态表达。”这些发现表明，静息期的肝脏染色质状态可以预测基因表达，同时可以在再生基因组保持活跃状态。

图 | 肝基因组色度隔离状态原理（来源：Nature Communications）

基因表达在很大程度上取决于转录调节器的组合影响和表观遗传代码，如组蛋白转录后修饰（Histone Post-translational Modifications ，HPTMs）、组蛋白变异、DNA 修饰、长非编码 RNA等其他因素。在许多情况下，表观遗传标记组合可以给基因组划出不同区域。

该团队在研究中指出，小鼠肝脏中含有表观遗传密码的元素，允许再生基因在发出信号时激活，表观遗传模式是协调基因表达的既定机制。然而，表观遗传模式如何促进肝脏中的基因表达，或它们如何影响肝脏再生，这种情况在以前是未知的。

该团队在小鼠肝脏中发现了六种与特定表观遗传标记相对应的不同染色质状态，他们提供了这一重要器官的第一张染色质图，并表明该图的元素对肝脏再生至关重要。这一发现使肝脏中的细胞处于 “现成” 状态，为 “肝脏再生” 的进一步研究提供了一种思路，也可为信号再生做准备。

图丨色度状态预测基因表达和功能在小鼠肝脏静默状态（来源：Nature Communications）

该研究揭示了，肝脏表观基因组代码中锁定的 “再生秘密”。他们发现  H3K27me3 的额外保护层不能通过大规模活化或免疫反应，来减轻可转位元素的释放。当 DNA 甲基化缺失时，这个标记从基因促进剂中重新分配以抑制可转换元素，从而补偿 DNA 甲基化的丧失。

当这个标记被重新分配时，将它从抑制促进肝脏再生的基因作用中去除，肝脏能够更快地再生。萨德勒表示，继续深入研究肝脏的再生功能，有利于推动再生医学进一步发展。

来源：DeepTech深科技