徐瑞华团队发现结直肠癌特异循环肿瘤DNA甲基化分子标记物

来源：BioArt

结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率位于我国恶性肿瘤发病排行的第三和第四位。早期诊断是改善患者预后的关键。由于缺乏无创、方便、准确性高的早期筛查和诊断方法，导致我国结直肠癌早期诊断率极低（不足10%），亟需挖掘结直肠癌早期诊断相关的分子标记物。

2020年新年伊始，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授课题组Science Translational Medicine发表了题为 Circulating tumor DNA methylation profiles enable early diagnosis, prognosis prediction, and screening for colorectal cancer 的研究。经过一系列的研究，徐瑞华团队找到了应用循环肿瘤DNA（ctDNA）甲基化分子标记物对结直肠癌进行筛查和早期诊断，及疗效和预后预测的新方法。这是徐瑞华教授团队将循环肿瘤DNA甲基化标志物成功应用于肝癌的诊断及预后预测之后，在癌症液体活检领域取得的又一重要发现。

循环肿瘤DNA（ctDNA）是肿瘤细胞释放入血的DNA片段，相当于肿瘤细胞释放到血液中的“身份指纹”，由于携带有与原发肿瘤一致的分子遗传信息，可以作为肿瘤早期诊断的标志物。这一被称为“液体活检”（Liquid Biopsy）的新技术已经成为当前肿瘤研究领域的热点之一。

徐瑞华教授研究团队先从全基因组水平上对结直肠癌组织和正常血液DNA的485,000个CpG位点甲基化水平进行了比较，筛选出差异性最显著的位点，然后在接近2000例大样本的血浆中提取cfDNA进行了靶向甲基化测序和生物信息学分析，最终筛选出9个用于诊断和5个用于预测预后的结直肠癌ctDNA甲基化标志物，并基于这些甲基化标志物成功建立了结直肠癌诊断模型和预后预测模型。ctDNA甲基化诊断模型诊断结直肠癌的AUC达到96%，并在验证组中诊断敏感性达87.9%，特异性达89.6%，相对于目前临床常用的结直肠癌血清标志物癌胚抗原CEA的准确率为67%，诊断准确度大幅度提高。

在对患者预后预测的准确性方面，根据ctDNA甲基化标志物预后预测模型计算得到联合预后评分指数（cp-score）对患者的预后预测的准确性要明显高于临床常用的预后指标，如肿瘤原发部位、TMN分期、CEA等。而将cp-score与这些常规预后指标结合以后，对患者预后预测的准确性还能够得到进一步的提高，在验证组患者中对预后预测的准确性达到87%，显示出利用该模型可以准确预测结直肠癌患者的预后，有利于对不同的风险的患者进行更为个体化的治疗。研究团队还在国际上首次提出基于ctDNA甲基化谱的结直肠癌分子分型，为临床治疗提供了更多的参考信息。

研究团队还在前瞻性队列中验证了单个ctDNA甲基化标志物在结直肠癌筛查中的价值。通过对1493例结直肠癌高危人群同时进行的肠镜筛查和血浆ctDNA甲基化检测结果进行比较，显示ctDNA甲基化标志物可检测出26例I-III期的早期肠癌患者，26例进展期腺瘤，对肿瘤的检出敏感性达89.7%，特异性达86.8%，对进展期腺瘤的检出率敏感性达33.3%，敏感性和特异性均较现有的无创筛查方法有所提高。这一研究结果对于优化结直肠癌筛查，具有重要的意义，有非常广阔的应用前景。

徐瑞华教授团队的这项成果是我国科学家在肿瘤液体活检领域又一项具有国际领先水平的重要进展，不仅为结直肠癌的筛查提供了新的方法，也为结直肠癌的精准诊治提供了重要的参考。据悉，目前该团队仍在积极开展ctDNA标志物在其他肿瘤筛查、诊断、预后预测、靶向药物筛选等方面的基础和转化研究，为发现更多的早期肿瘤患者，进一步改善患者的疗效和预后，提供更多、更有力的工具和手段。

原文链接：

https://stm.sciencemag.org/content/12/524/eaax7533