赫捷院士等系统总结PD-1或PD-L1抑制剂的联合疗法的毒性特征

许多正在进行的试验正在测试基于抗 PD-1 或基于抗 PD-L1 的癌症治疗组合。了解治疗相关不良事件的毒性特征至关重要。本研究的目的是全面调查不同联合疗法中治疗相关不良事件的发生率和概况。

2021年8月12日，中国医学科学院/北京协和医学院赫捷，Wang Jie及Gao Yibo共同通讯在Lancet Oncology （IF=41.32）在线发表题为“Treatment-related adverse events of PD-1 and PD-L1 inhibitor-based combination therapies in clinical trials: a systematic review and meta-analysis”的研究论文，该研究对不同的化疗、靶向治疗、免疫治疗和放疗组合与 PD-1 或 PD-L1 抑制剂进行了系统回顾和荟萃分析。该研究在 Pubmed、Embase 和 Cochrane 数据库中搜索了 2000 年 1 月 1 日至 2020 年 5 月 21 日期间发表的英文文章，调查了全球批准的基于 PD-1 或 PD-L1 抑制剂的联合疗法。仅纳入了报告总体发生率或治疗相关不良事件列表数据的前瞻性试验。通过随机效应模型，主要结果是所有级别和 3 级或更高级别的治疗相关不良事件的总体发生率和概况。研究之间的异质性用 I2 统计量进行评估。主要结果的汇总测量是发生率（95% CI）。95% CI 与发生率一起通过具有 logit 变换的随机效应模型计算。

该研究确定了 2540 条记录，其中 161 项研究（17197 名患者）符合纳入标准。化疗组合中治疗相关不良事件的总发生率为 97·7% (95% CI 96·4–98·5; I2=75%) 的和  3 级或更高级别的不良事件为68·3% (60·7 –75·0；I2=93%) ；在靶向治疗组合中，治疗相关不良事件的总发生率为为 94·5% (90·7–96·8；I2=86%)及 3 级或更高级别的不良事件47·3% (37·3–57·5；I2=93%) ；在免疫治疗组合中，治疗相关不良事件的总发生率为 86·8%（80·9–91·1；I2=94%）及3 级或更高级别的不良事件为 35·9%（29·5–42·9；I2=92%）；在放疗组合中，治疗相关不良事件的总发生率为89·4%（69·0–96·9；I2=74%）及3 级或更高级别的不良事件为 12·4%（4·4-30·6；I2=73%）。对于这四种联合疗法，最常见的不良事件分别是贫血（45.4% [95% CI 32·4–59·1]）、疲劳（34·3% [27·5-41·9]）、疲劳（26·4% [19·2–35·2]）和吞咽困难（30·0% [18·7-44·5]）；最常见的 3 级或更高级别的不良事件是中性粒细胞减少症（ 19·6% [13·5–27·7]），高血压（9·3% [5·7-14·9]），脂肪酶增加（7·2% [5·2-9·9]）和淋巴细胞减少症（10·3% [4·5–21·8]）。所有纳入的随机对照试验均具有低偏倚风险。

总之，该研究提供了不同基于 PD-1 或 PD-L1 抑制剂的联合疗法的治疗相关不良事件的综合数据。该研究结果为临床医生在癌症护理的常规实践中提供了基于 PD-1 或 PD-L1 抑制剂的联合疗法的毒性特征的重要参考。

PD-1 和 PD-L1 信号通路阻断剂的使用开创了癌症治疗的新时代。由于它们在各种恶性肿瘤中的巨大成功，抗 PD-1 或抗 PD-L1 抑制剂正在迅速应用在临床中，以及数百项正在进行的探索进一步适应症的试验。然而，尽管抗 PD-1 和抗 PD-L1 单一疗法的表现令人鼓舞，但反应率仍然适中，这表明需要联合策略来协同逆转免疫抑制微环境。

在将抗 PD-1 和抗 PD-L1 单药治疗与其他治疗方案（包括其他免疫调节剂、分子靶向治疗和细胞毒性化疗）相结合方面取得了一些进展。随机临床试验显示，与常规疗法相比，无进展生存期和总生存期更长并已导致批准抗 PD-1 加抗 CTLA-4 药物用于治疗晚期黑色素瘤、肾细胞癌和微卫星不稳定性的结直肠癌；抗 PD-1 药物加用于肾细胞癌的血管生成抑制剂组合；以及用于非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌的抗 PD-1 和抗 PD-L1 以及细胞毒性化疗组合。

尽管抗 PD-1 或抗 PD-L1 单一疗法通常耐受性良好，但联合疗法的累加效应引起了人们对严重甚至危及生命的不良事件的担忧。几项荟萃分析表明，抗 PD-1 和抗 PD-L1 加抗 CTLA-4 组合的不良事件毒性发生率显著高于抗 PD-1 或抗PD-L1 单一疗法。这种明显的副作用增加对开发基于 PD-1 和 PD-L1 抑制剂的新型组合是一个巨大的挑战，特别是因为正在临床试验中测试的组合策略的数量正在增加。因此，有必要以标准化方法总结基于 PD-1 和 PD-L1 抑制剂的组合的发生率和毒性特征，可以指导临床医生更好地评估治疗风险和管理潜在的不良反应。

该研究对基于 PD-1 和 PD-L1 抑制剂的联合疗法的治疗相关不良事件进行了系统回顾和荟萃分析。该研究旨在总结临床试验中正在测试的组合，并报告不同组合疗法的毒性发生率和概况。为了提供临床参考，还专门汇总了几种主要联合方案的详细毒性特征。该研究还比较了单臂和随机对照试验中不同组合类别之间治疗相关不良事件的发生率。

参考消息：

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(21)00333-8/fulltext#%20

来源：iNature