光催化条件下酸-酸偶联或酸-三氟硼酸盐偶联

来源：X一MOL资讯

光催化有机合成是个蓬勃发展的领域，它能够实现许多传统的过渡金属催化条件下非常困难的碳碳键的构建。就C(sp3)-C(sp3)化学键的构建而言，已确立的光反应有MacMillan教授发展出的Ir-Ni双金属体系（Nature, 2017, 547, 79，点击阅读相关）和Overman教授拓展出的光催化Giese coupling反应（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 2800）。在实际的工作中，以易得的原料为底物，直接形成脂肪链碳碳键具有广泛的应用价值。因此，利用光反应的温和条件，探索新的反应模式和底物范围极有意义。

光催化氧化还原反应（photoredox reaction）本质上都牵涉到自由基偶联的过程，而一切自由基偶联反应成功且高效的先决条件是反应体系中至少有一种自由基中间体显示出persistent radical effect (PRE)（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 74）。这种persistent radical相对不容易淬灭，而且又难于自身偶联，如此方能积累到一定的浓度，并进而捕获反应体系中的transient radical形成交叉偶联的产物。另外，缘于PRE效应，当persistent radical和transient radical的生成速率相同时有利于交叉偶联产物的形成，因此通常photoredox反应包含一个氧化剂和一个还原剂，在同一个光催化循环里将它们串联在一起。最近也有报导atypical的光催化循环（两个氧化剂和一个外加还原剂），并也得到了可以接受的结果（Chem. Sci., 2018, 9, 9012; J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 11202）。

诺华生物医学研究中心（上海）朱怡晖（Hugh Zhu）博士领导的小组在新药研发工作中发现以季碳为中心的NBoc氨基酸（1a, scheme 1）在脱羧后形成的叔碳自由基具有一定的稳定性，能够参与交叉偶联反应。计算得知1a的自由基1a’若自身偶联，新生成的碳碳键只具有19.3 kcal/mol的键能，因此易于重新裂解回到单体形式。这个叔碳自由基1a’可以捕获源自苄基三氟硼酸盐的自由基1b’，并在优化的条件下（4-CzIPN作为光催化剂，过硫酸铵作为外加氧化剂）以65%的分离收率得到交叉偶联产物。这是一个从未报导过的非典型光催化循环（包含两个还原剂和一个外加氧化剂），但其适用范围很广。如scheme 2所示，以苄基BF3K为transient radical的来源，不同的季碳氨基酸都反应得到偶联产物。环状或开链的普通氨基酸也可以参与这个反应。此反应显示出卓越的官能团兼容性，复杂的天产底物亦可直接将羧基转换为苄基。在这个反应中苄基自由基的生成速率要高于其coupling partner（一般可以分离出5-10%的bibenzyl作为副产物），因此过量的persistent radical 前体是必要的。过量的碱可以加快羧酸的脱羧，有时对产率也有帮助。另一方面，作为非典型的光催化反应它的交叉偶联效率让人满意，因为persistent radical自身偶联的副产物基本不产生。进一步的研究显示其他类型的苄基BF3K以及甲氧基BF3K都能在这个反应中与季碳NBoc氨基酸偶联得到产物（scheme 3）。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

性状稳定的苄基BF3K种类有限，而且很多没有商业来源，使用前得通过多步合成得到。因此，诺华的化学家设想将两个羧酸做底物，这样就能极大的扩展底物的适用范围。事实证明，酸-酸偶联可行，很多取代苄羧酸和杂环苄羧酸都可以作为transient radical的前体（scheme 4）。苄基卤代苯、苯酚、吡啶、卤代吡啶、嘧啶、吡嗪羧酸等都可与叔碳自由基形成偶联产物。不仅如此，这个反应还可用于季碳NBoc氨基酸与一些开链仲碳或伯碳自由基的偶联，以及普通叔碳氨基酸-氨基酸之间的偶联。虽然后两类反应的收率普遍不高，也没有观察到任何的手性控制，但这个反应的直接和简便保证了其一定的应用价值。事实上，此研究利用酸酸偶联得到的产物，若用传统的合成手段将难于得到，或要付出很大的人力成本。在酸酸偶联过程中往往transient radical 前体需要过量，但普遍没有羧酸自身脱羧偶联的副产物生成。

Scheme 4

利用light on-off实验、自由基捕捉实验以及荧光淬灭实验，诺华的科学家们阐明了这个新反应的还原淬灭的催化循环。这个反应有着极强的拓展性，在文章的最后部分，利用这个脱羧偶联的过程环上的叔碳自由基可以和开链叔碳自由基生成碳碳键。考虑到新键周围的位阻，这实在是令人惊奇。

上海诺华的这篇文章揭示了光催化条件下两个还原剂和外加氧化剂形成的催化循环可以给出可接受的交叉偶联结果。这样的反应可以预见并不是普遍适用，但若底物合适，则能显示极强的实用性，尤其有利于药物化学研究过程中未知化学空间的高效探索。放眼未来，若能结合流动化学（flow chemistry）的方法进一步提高其收率，则能更进一步增强这个光反应的应用价值。本文第一作者是孙祝明博士，通讯作者朱怡晖（Hugh Zhu）博士。