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科技工作者之家 2020-01-15
来源:BioArt
撰文 | 十一月
责编 | 兮
在临床医药以及治疗方面,对基因型与表型之间相互关系的研究仍然是一个非常大的挑战。生物医药领域的研究致力于理解生物体正常运转的机制以及发生疾病的原因。尽管对单个基因敲除的动物模型、试图揭示复杂疾病的孟德尔疾病定位克隆和全基因组关联研究(GWAS)进行了数十年,但进展仍然很缓慢。胶原蛋白组成了脊椎动物身体干重的1/3,对于器官的结构以及正常功能的发挥具有非常关键的作用【1】。而且胶原蛋白是组成细胞外基质的重要成分,其分泌途径的破坏会造成病人以及多种动物模型中广泛的骨架以及颅面畸形【2,3】。而斑马鱼对于胶原蛋白分泌途径的研究来说,是极好的研究模型。但是从动物模型到人类疾病的医药研究之间还有着很长的知识鸿沟。
2020年1月13日,美国范德堡大学医学中心Ela W. Knapik研究组在Nature Medicine杂志上发表题为Phenome-based approach identifies RIC1-linked Mendelian syndrome through zebrafish models, biobank associations and clinical studies的文章,结合三个来源的表型数据,揭示出了罕见和常见的疾病造成的胶原分泌不足的新的机制,加速了发现临床相关的疾病表型和相关的生物学机制,为罕见病患者增加治疗的可能性。
为了寻找在原骨胶原分泌途径中的发挥关键作用的因子,作者们斑马鱼中进行了一个大规模的化学突变筛选【4】,发现了一个与颅面骨架形成相关的因子round(rnd),该因子的突变会造成斑马鱼头部扁平、下颌突出缺失以及胸鳍弯曲、身体长度缩短等表型。通过基因图谱分析,作者们发现round位于ric1基因处。Ric1从斑马鱼到人类之间均高度保守的蛋白,其结合伴侣Rgp1也同样高度保守。Rgp1作为Rab6 GTPase的鸟苷酸交换因子发挥作用。但是Ric1-Rgp1-Rab6a在脊椎动物的发育过程以及生理学方面的作用还并没有被清晰地揭示出来。
通过对于多种电子健康数据库以及DNA生物数据库的分析(BioVU electronic health records、 DNA biobank)【5-7】,作者们发现RIC1表达的减少会在病人体内造成颅面以及骨骼畸形的表型。表明RIC1在人体骨骼发育以及牙齿发育过程有着非常保守的作用。
之前的一个对于小儿科中白内障群体的全基因组分析发现,RIC1基因存在一个错义突变的位点【8】。RIC1变异的患者的特征是颅面畸形和发育迟缓,此外还有儿童白内障。作者们对患者的医学表现进行了临床重新评估,发现所有RIC1突变的病人均存在明显的颅面畸形。其中还有一部分病人具有唇裂、牙齿萌发损伤以及排列缺陷以及广泛性龋齿,作者们将该疾病称为CATIFA(Cleft lip, cataract, tooth abnormality, intellectual disability, facial dysmorphism and ADHD)综合征。
进一步地,作者们希望鉴定Ric1在脊椎动物中的作用以及CATIFA综合征的具体分子机制。关于Ric1已经知道其与货物运输(Cargo traffic)相关【9】,作者们通过标记物免疫染色以及遗传学分析后发现,Ric1是原骨胶原分泌途径的重要组分之一,敲除Ric1会造成肌肉骨骼系统以及行为学上的缺陷。前人在体外的一些实验发现,Ric1以及其结合伴侣蛋白Rgp1可以相互作用并且通过GTP的装载而激活Rab6a(图1)。而Rab6a以其在分泌作用以及内吞作用途径中的作用而闻名【10,11】。作者们通过多种标记抗体的免疫染色实验发现,Ric1以及Rgp1在体内也的确是通过共同发挥作用调节原骨胶原分泌以及骨骼的形态发生,而且Rab6a的激活对于胶原蛋白的分泌非常关键。而RIC1变体的致病机理则因为RIC1突变后会造成病人体内成纤维细胞中胶原蛋白的过度累积。
图1 Ric1-Rgp1-GEF复合体激活Rab6a的模型图
总的来说,作者们通过在动物模型中进行筛选以及对电子健康记录、DNA生物信息库以及人类疾病的基因组分析揭示出了CATIFA综合征的致病机理,对罕见疾病的机理分析对于患者的临床治疗提供了可能的参考思路。而与基因型相关的健康记录的进一步普及和遗传学方面的定量分析,将会在未来会进一步促进个性化医学的实践。
图2 动物模型、生物数据库以及临床研究在人类疾病治疗中的相互促进
原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41591-019-0705-y
参考文献
1 Khera, A. V. et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nature genetics 50, 1219-1224, doi:10.1038/s41588-018-0183-z (2018).
2 Maddirevula, S. et al. Expanding the phenome and variome of skeletal dysplasia. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics 20, 1609-1616, doi:10.1038/gim.2018.50 (2018).
3 Mienaltowski, M. J. & Birk, D. E. Structure, physiology, and biochemistry of collagens. Advances in experimental medicine and biology 802, 5-29, doi:10.1007/978-94-007-7893-1_2 (2014).
4 Neuhauss, S. C. et al. Mutations affecting craniofacial development in zebrafish. Development 123, 357-367 (1996).
5 Roden, D. M. et al. Development of a large-scale de-identified DNA biobank to enable personalized medicine. Clinical pharmacology and therapeutics 84, 362-369, doi:10.1038/clpt.2008.89 (2008).
6 Ritchie, M. D. et al. Robust replication of genotype-phenotype associations across multiple diseases in an electronic medical record. American journal of human genetics 86, 560-572, doi:10.1016/j.ajhg.2010.03.003 (2010).
7 Denny, J. C. et al. PheWAS: demonstrating the feasibility of a phenome-wide scan to discover gene-disease associations. Bioinformatics 26, 1205-1210, doi:10.1093/bioinformatics/btq126 (2010).
8 Patel, N. et al. Novel phenotypes and loci identified through clinical genomics approaches to pediatric cataract. Human genetics 136, 205-225, doi:10.1007/s00439-016-1747-6 (2017).
9 Pusapati, G. V., Luchetti, G. & Pfeffer, S. R. Ric1-Rgp1 complex is a guanine nucleotide exchange factor for the late Golgi Rab6A GTPase and an effector of the medial Golgi Rab33B GTPase. The Journal of biological chemistry 287, 42129-42137, doi:10.1074/jbc.M112.414565 (2012).
10 Valente, C., Polishchuk, R. & De Matteis, M. A. Rab6 and myosin II at the cutting edge of membrane fission. Nature cell biology 12, 635-638, doi:10.1038/ncb0710-635 (2010).
11 Miserey-Lenkei, S. et al. Rab and actomyosin-dependent fission of transport vesicles at the Golgi complex. Nature cell biology 12, 645-654, doi:10.1038/ncb2067 (2010).
来源:BioGossip BioArt
原文链接:http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652479866&idx=4&sn=ea0f1cd01be22c0bc9bd62bb77831731&chksm=84e232ceb395bbd8141a1e7cdf5b1adf6c832cf0e983207da7d7fac42e4ccfeb0ec944cb24cc&scene=27#wechat_redirect
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