连花清瘟胶囊药代动力学研究之甘草：鉴定引起假性醛固酮增多症的物质基础学术资讯

连花清瘟胶囊是含甘草等13味中药复方制剂，具有清瘟解毒、宣肺泄热的功效，主要用于治疗“热毒袭肺证”型流行性感冒，多次被推荐用于治疗病毒感染引起的急性呼吸综合征。对于连花清瘟胶囊临床用药，亟需解决的科学问题是：决定其药效和安全性的关键物质是什么？为此，中国科学院上海药物研究所李川课题组以连花清瘟胶囊的临床定位及其可能的药效作用为出发点，围绕进入体循环的“系统暴露”（针对抗病毒、激动β2受体等作用）和接触肠道微生物的“肠腔暴露”（针对提升免疫力、预防二次感染等作用）两个角度，开展了连花清瘟胶囊的系列药代动力学研究，探究给药后胶囊成分能否被机体利用及其被利用的主要化学形式。

作为连花清瘟胶囊的系列药代动力学研究之一，本项研究是围绕源自甘草的胶囊成分开展的。因假性醛固酮增多症（症见高血压、外周水肿、低血钾）是甘草特有的不良反应，其发生机制是肾中11β-HSD2被抑制后，使体内糖皮质激素皮质醇无法代谢失活，导致盐皮质激素受体过度激活。虽然有学者研究了哪种甘草物质引起该不良反应，但研究结果却始终难下结论。本研究基于甘草成分谱，从系统暴露、靶标（11β-HSD2）达到、靶标抑制三个维度，寻找有条件决定连花清瘟胶囊药效和安全性的关键甘草物质。研究结果表明，连花清瘟胶囊中共检测到有41个甘草成分（0.01−8.56 μmol/日），其中甘草酸（1）、甘草皂苷G2（2）、甘草苷/芹糖甘草苷是主要的甘草成分；而代谢物甘草次酸（8）、24-羟基甘草次酸（M2D）和甘草素是给药后主要的系统暴露和肠腔暴露的甘草物质。其中，8和M2D具有较好的膜通透性，以被动重吸收的方式进入肾脏远曲小管和集合管的上皮细胞，抑制假性醛固酮增多症的靶标11β-HSD2。虽然8和M2D不是甘草在体内生成的唯一具有抑制11β-HSD2活性的代谢物，但是它们是唯一能到达靶标具有抑制作用的代谢物。同时，该药代研究结果为连花清瘟胶囊的后续药效研究指明了应关注的甘草物质。

本研究意义在于提示如何规避含甘草制剂可能诱发的假性醛固酮增多症风险。首先，应扩大人们对甘草诱发假性醛固酮增多症的知晓度，按药品说明书服药。在服用连花清瘟胶囊时，应注意是否同时服用其他含甘草的中药制剂和食品。其次，应慎用于11β-HSD2活性低、低血钾、低白蛋白血症或肝功能异常的患者。一旦出现假性醛固酮增多症的疑似症状，应立刻报告医师并停药，必要时可用利尿药或碱化尿液的药物缓解不良反应。