复旦大学王春生与合作团队构建人主动脉器官芯片并揭示胸主动脉瘤治疗靶点

主动脉瓣二叶式畸形（BAV）是一般人群中最常见的先天性心血管疾病之一，常与胸主动脉瘤（TAA）的发生有关。由于对发病机制的不完全了解，没有有效的策略来干预 TAA 的进展。NOTCH1 表达不足与 BAV-TAA 高度相关，但潜在机制仍有待阐明。

2021年9月6日，复旦大学附属中山医院心外科王春生/朱铠课题组和复旦大学生物医学研究院张炜佳团队合作在eLife 在线发表了题为“Aorta smoothmuscle-on-a-chip reveals impaired mitochondrial dynamics as a therapeutictarget for aortic aneurysm in bicuspid aortic valve disease”的研究论文（该研究入选eLife digest 读者文摘），该研究提出人主动脉器官芯片概念，利用该器官芯片模型建立了一种体外主动脉的微生理系统，模拟胸主动脉瘤平滑肌细胞生物力学微环境，重现了主动脉瓣二叶式畸形合并主动脉瘤患者主动脉平滑肌细胞收缩表型的减弱，以及线粒体融合-分裂动态平衡的破坏。利用此器官芯片模型，该研究进行了促线粒体融合药物的测试筛选，提出来潜在的临床治疗新方向。

胸主动脉瘤是一种高危的心血管疾病，其一旦发生夹层，自然死亡率将以每小时百分之一的速度递增。其中，主动脉瓣二叶式畸形（人群中总体发病率～1.4%）患者并发主动脉扩张病变的风险极高，是TAA的独立危险因素。目前，BAV合并TAA发病机制尚不明确，其治疗主要以预防性手术为主，尚无有效的干预手段控制其主动脉病变进展。因此，如何从根源上了解其发生机制并对其进行防治，是该领域的主要目标。

 科学家们在芯片上构建的组织器官类型逐渐增多，“肺芯片”“心脏芯片”“肝脏芯片”“肠芯片”等多种器官芯片相继出现，其中血管芯片大部分研究血管新生以及微血管网络系统，至今器官芯片未在主动脉等大血管疾病研究中使用。文章中的主动脉器官芯片模型使用具有良好生物相容性、弹性、透气性以及透光性的二甲基硅氧烷（PDMS）材料，构建由三层腔室和两片弹性PDMS 膜构成的芯片结构。上层和底层腔室通过真空负压促使PDMS 膜发生形变，从而引起血管平滑肌细胞的收缩-舒张的机械形变。此外，具有集成控制系统，以实现对平滑肌细胞不同方式的机械力刺激，构建张力、节律和频率可以控制的芯片系统。此主动脉器官芯片可以模仿人体内主动脉平滑肌细胞受到的生物力学参数，这对主动脉病变的进展机制研究至关重要，并更全面地探索组织或器官的病理生理变化及其对药物的真实反应，与传统的细胞培养和动物模型相辅相成。

该研究首先对主动脉瓣二叶式畸形合并升主动瘤患者的组织样本进行病理分析，发现了NOTCH1和线粒体融合蛋白的表达呈现同步降低。由于相关病理特征的动物模型的难以构建，比如NOTCH1的平滑肌特异性敲除小鼠模型的疾病外显率很低。因此，作者们构建了人主动脉器官芯片体外实验模型，利用患者原代人主动脉平滑肌细胞，重现了主动脉血管平滑肌细胞的表型改变和线粒体分裂―融合平衡的破坏。然后，使用线粒体分裂抑制剂和融合促进剂，验证了相关药物对于恢复主动脉平滑肌细胞收缩功能的作用，同时探讨了靶向线粒体融合-分裂失衡的已批准上市的药物用于临床的可能性。

复旦大学附属中山医院住院医师博士生米尔阿迪力江为第一作者，复旦大学附属中山医院王春生、朱铠，以及复旦大学生物医学研究院张炜佳为通讯作者。

 参考消息：

https://elifesciences.org/articles/69310

来源：iNature