重庆医科大学陈娟/黄爱龙/郑璐发现了肝细胞癌的潜在治疗靶点

  肝细胞癌 (HCC) 转移的机制尚不清楚，已知许多致癌基因可以调节这一过程。

    然而，人们对选择性剪接（AS）在促转移性 HCC 中的作用知之甚少。

    2021年10月9日，重庆医科大学陈娟，黄爱龙及郑璐共同通讯在Hepatology（IF=17.43）在线发表题为“DDX17-regulated alternative splicing that produced a novel oncogenic isoform of PXN-AS1 to promote HCC metastasis”的研究论文，该研究将 9 对具有肝外转移 (EHMH) 的原发性 HCC 组织 (EHMH) 和 9 对无转移 HCC 组织 (MFH) 进行 RNA-seq，描绘了 HCC 中的 AS 景观，发现 EHMH 中 AS 事件的频率比MFH更高。

    此外，与 MFH 相比，在 EHMH 中鉴定了 28 个差异表达的剪接调节因子。

    其中，DEAD-box RNA 解旋酶 17 (DDX17) 在 EHMH 中显著上调，并且也与患者预后密切相关。

    功能研究表明，DDX17敲除抑制了细胞外基质的降解，降低了HCC细胞的侵袭能力。

    在二乙基亚硝胺 (DEN) 诱导的 DDX17HKO小鼠模型中也证明了由 DDX17 缺乏诱导的肺转移显著减少。

    从机制上讲，高 DDX17 诱导 PXN-AS1 的内含子 3 保留并产生新的转录物（称为 PXN-AS1-IR3）。

    新型转录本 PXN-AS1-IR3 通过将 Tex10 和 p300 的复合物募集到 MYC 增强子区域来诱导 MYC 转录激活，从而导致几个转移相关下游基因的转录激活，从而作为 HCC 转移的重要启动子。

    最后，PXN-AS1-IR3水平在有肝外转移的血清和HCC组织中显著升高。

    总之，该研究发现DDX17 和 PXN-AS1-IR3 通过调节 MYC 信号作为重要的转移启动子，表明 DDX17 和 PXN-AS1-IR3 可能是转移性 HCC 的潜在预后标志物。

    肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，占肝脏原发性肿瘤的90%以上。

    HCC 是癌症相关死亡的第二大原因，5 年生存率低，约为 34-50%。

    由于高转移率和术后复发率，HCC 的不良预后仍然是一个挑战。

    因此，迫切需要深入了解 HCC 进展和转移的机制。

    选择性剪接 (AS) 是扩展基因表达模式和产生蛋白质多样性的关键生物学过程 。

    异常 AS 事件被认为是癌症进展的关键标志之一。

    对来自 32 种癌症类型的 8,705 名癌症患者的样本的选择性剪接情况进行的一项综合分析显示，肿瘤样本的 AS 事件比正常样本多 30%。

    多种人类恶性肿瘤中剪接变体的失调与分化差、侵袭和转移以及不利的预后密切相关。

    最近的研究表明，异常剪接因子的表达和/或活性主要导致在肿瘤中检测到异常的可变剪接模式。

    DEAD-box RNA 解旋酶 (DDX) 家族是典型的剪接调节因子之一，在 RNA 代谢中起着核心作用，通常作为更大的多组分组件（如剪接体）的一部分发挥作用。

    特别是，DDX17 因其在多种病理生理过程中的重要作用而备受关注。

    DDX17 通过多种机制影响癌症的发生和进展，例如转录调控、RNA 结合和微处理器复合物的形成。

    更有趣的是，DDX17 参与了许多重要的肿瘤相关基因的选择性剪接，例如 macroH2A1 组蛋白、NFAT5和 CD44。

    然而，DDX17 在选择性剪接和 HCC 中的作用尚未得到很好的研究。

    在这项研究中，报道了 DDX17 在 HCC 组织和细胞系的一个子集中经常上调。

    此外，该研究进行了高通量 RNA 测序，并鉴定了 PXN 反义转录物 1（lncRNA-PXN-AS1）的 DDX17 调节的 AS 事件，该事件参与促进 HCC 的肿瘤转移。

    总之，该研究数据表明 DDX17 通过调节 PXN-AS1 的选择性剪接促进 HCC 转移，这意味着 DDX17 具有作为 HCC 治疗靶点的潜力。