Chem：可见光引发镍催化的烷基锆的交叉偶联反应学术资讯

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近期，北京生命科学研究所齐湘兵课题组与南京理工大学姜超课题组合作报道了可见光引发、单一镍催化的烷基锆的交叉偶联反应，可用于C(sp3)-C(sp3), C(sp3)-C(sp2)和C(sp3)-C(sp)化学键的构建，相关成果发表在Chem（DOI: 10.1016/j.chempr.2019.12.010.）上。

碳碳键的构建永远是有机化学研究的核心问题，过渡金属催化的有机金属化合物的交叉偶联反应是用于构建碳碳键的核心反应，其中，有机金属试剂多为C(sp2)杂化的有机金属化合物。

然而，C(sp3)杂化的有机金属化合物种类较少，主要为在强碱性条件下生成、需要剧烈条件活化、官能团兼容性较差的烷基锌与烷基镁。烷基硼是另一类应用较广的有机金属试剂，其可通过9-BBN与烯烃的硼氢化反应得到，但同样具有底物适用性窄的缺点。

作为另一类潜在有机金属试剂，C(sp2)杂化的有机锆试剂已广泛用于碳碳键的构建，但C(sp3)杂化的烷基锆由于缺乏能促进转金属化的π-体系，在C(sp3)化学键构建中鲜见报道，目前仅有铜催化烷基锆与烯丙基卤代物、炔基卤代物与Michael受体的偶联反应，应用范围较窄。

但较其他有机金属化合物，其同样存在优势：烷基锆可以通过末端烯烃与Schwartz试剂（氢氯化二茂锆）的锆氢化方便得到；其活性相对较低，具有更广泛的官能团兼容性；与内烯的硼氢化相比，烯烃锆氢化后可以迅速通过“链行走”生成末端烷基锆，在混合烯烃的衍生化中具有天然优势；更重要的是，烷基锆具有一定的光活性，为其活化提供了一种潜在的新方法。

近期，北京生命科学研究所齐湘兵课题组与南京理工大学姜超课题组合作报道了可见光引发、单一镍催化的烷基锆的交叉偶联反应，可用于C(sp3)-C(sp3), C(sp3)-C(sp2)和C(sp3)-C(sp)化学键的构建（Figure 1）。

图片来源：Chem.通过对配体、添加剂、溶剂等反应参数进行超过2000次以上的筛选后，作者确定了最优反应条件：在室温下于四氢呋喃中，以1 mol% 双-4,4′-二-金刚烷-2,2′-联吡啶二溴化镍（Ni-1）为催化剂，以四丁基对甲苯磺酸铵为添加剂，通过蓝光激发，2-碘乙苯与己基二茂锆能以63%的收率得到交叉偶联产物。

在此条件下，作者对C(sp3)-C(sp3)偶联的底物适用性进行了探索（Figure 2A）：该反应对一级、二级、三级烷基碘均适用，对烷基氯、醚键、酯键、硅醚、双键等官能团兼容，并可用于胆固醇后期修饰。该反应对于C(sp3)-C(sp2)和C(sp3)-C(sp)构建同样适用（Figure 2-B&C），此时，以更易得的4,4′-二-叔丁基-2,2′-联吡啶二溴化镍（Ni-2）为催化剂即可使反应顺利进行。

大量实验结果表明，芳基碘取代基的电子效应对反应效率影响较小，包括吡啶、噻吩、吲哚等在内的不同芳基碘均能生成交叉偶联产物，其中，化合物32能通过流动化学系统放大规模制备，具备一定的应用价值。炔基溴可用于C(sp3)-C(sp)键的生成，包括非活化炔烃、缺电子炔烃、共轭炔烃底物均可发生交叉偶联反应。其中，化合物78体现了C(sp3)-C(sp2)和C(sp3)-C(sp)键生成的化学选择性。利用该方法，作者实现了对天然产物雌酚酮(70, 96)和奎宁（71, 97）的修饰。

图片来源：Chem.作为活化脂肪链末端碳氢键的方法，烯烃的氢金属化-“链行走”过程在有机化学中受到广泛关注。由于内烯锆氢化后能迅速通过“链行走”生成烷基锆，作者因此尝试了内烯的锆氢化-“链行走”-交叉偶联反应（Figure 3）。反式茴香烯与不同的偶联配偶体发生反应，分别形成C(sp3)-C(sp3), C(sp3)-C(sp2)和C(sp3)-C(sp)化学键，能得到末端偶联产物98-100。不同长度的烯烃均可以通过“链行走”生成一级烷基锆发生反应。

作者进一步将该方法用于混合烯烃的反应，等组分的正己烯和正辛烯异构体可以在略高的温度下（50 oC）发生反应以令人满意的收率得到单一的产物113-120，为从易得的混合烯烃合成具有高化学价值产物提供了一条可行方案。作者同样将该方法与烯烃复分解反应结合，通过一锅法，发展了一条快速合成诺华公司开发的多发性硬化药芬戈莫德及其衍生物的路线。

图片来源：Chem.作者随后对反应机理进行了详细研究。通过光学纯底物的消旋化等实验，作者确定烷基碘经历了自由基历程（Figure 4A，式1-3）；通过芳基碘的关环及同位素标记实验，作者认为芳基碘经历了迁移插入过程（Figure 4A，式4-5）；通过控制对照试验，作者首次发现了烷基锆试剂的光活性，其可能在光激发下生成烷基自由基（Figure 4B）；为了确定反应进程中的活性镍物种，作者合成了不同价态的镍催化剂并将其用于反应，随后发现不同的镍催化剂均可以催化反应进行，作者因此推测反应历程中包含了Ni(0), Ni(I), Ni(II)物种（Figure 4C）。

图片来源：Chem.作者随后对反应级数进行了测定，发现烷基锆的反应约为一级反应，因此，其在光激发下发生均裂可能为反应的决速步。为了进一步表明反应机理，作者进行了DFT计算，发现烷基锆的HOMO位于C-Zr键，LUMO位于Zr的4d轨道，证明C-Zr键较易断裂，将电子转移至LUMO，此时Zr(IV)被还原为Zr(III)，其可将Ni(I)及Ni(II)还原为Ni(0) （Figure 5A）。

在对C(sp3)-C(sp2)键生成过程的进一步研究中，作者通过Hammett方程实验，底物竞争实验及DFT计算发现，在反应进程中，烷基锆均裂生成自由基后，该烷基自由基首先捕获Ni(0)生成烷基Ni(I)，Ni(I)随后对（Figure 5B&C），而在C(sp3)-C(sp3)键生成过程中，Ni(I)引发了烷基碘的均裂被氧化为Ni(II)并生成烷基自由基，这也解释了反应过程中发现烷基碘的自偶联产物生成，随后烷基自由基捕获Ni(II)生成Ni(III)完成Ni(I)的自由基氧化加成。基于一系列机理研究，作者最终提出了完整的反应机理（Figure 5C）：烷基锆首先在光激发下均裂生成还原性Zr(III)将Ni催化剂活化生成Ni(0)，烷基自由基捕获Ni(0)得到Ni(I)，随后其通过氧化加成或自由基氧化加成生成Ni(III)，发生还原消除得到交叉偶联产物，同时被还原为Ni(I)，其进一步被Zr(III)还原为Ni(0)完成催化循环。

总结：北京生命科学研究所齐湘兵课题组与南京理工大学姜超课题组合作报道了烷基锆试剂在生成碳碳键中的应用。通过机理探究，作者发现了烷基锆试剂的新型活化模式，证明其能通过自由基均裂生成烷基自由基及还原性的Zr(III)参与金属镍催化循环过程，为烷基锆试剂在碳碳键及碳杂原子键生成中的应用奠定了良好基础。

来源：tryingchem 化学加

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