Cell ：朊蛋白介导激活型染色质的遗传学术资讯

来源：BioArt

朊病毒（prion）是一类具有感染性的特殊蛋白，能够将某种构象在同种甚至异种蛋白间传递，并最终导致所有被感染的蛋白都发生变构【1】。自20世纪80年代美国生化学家Stanley Prusiner首次在传染性海绵状脑病（transmissible spongiform encephalopathy, TSE）中鉴定了朊病毒的存在（并因此获得1997年的诺贝尔生理医学奖），如今，朊病毒被发现与多种致死性神经退行疾病相关，包括疯牛病（Mad cow disease），绵羊瘙痒病（Scrapie）等。
虽然命名为朊病毒，但事实上科学家陆续发现细菌、真菌、植物和动物均可编码朊病毒。2019年初，许晓东课题组发现杆状病毒也可编码朊病毒（详见BioArt报道：首次发现病毒编码的朊病毒丨我们终究是幸运的，终于活着看见了今天的朝霞——许晓东博士的心路历程）。此类朊病毒又称为类朊蛋白（Prion-like proteins）或者朊蛋白，指细胞内能够以自身为模板，聚合成为淀粉样高聚物（amyloid-like aggregates）的正常蛋白。限于早期朊蛋白疾病的研究，人们普遍认为蛋白的淀粉样聚合是一种病理状态。而如今越来越多的研究表明，在生理条件下，蛋白也可发生淀粉样聚合，并具有重要的调控功能。

2016年，斯坦福大学教授Daniel F. Jarosz在Cell上发表酵母中朊蛋白系统鉴定的文章【2】。该研究发现具有内部无序序列的蛋白（Intrinsically disordered proteins）可发挥类似朊蛋白的功能，由于朊蛋白的遗传不遵守孟德尔遗传定律，朊蛋白的产生可以让酵母更好的适应环境的改变。

2020年2月27日，斯坦福大学医学院的Daniel F. Jarosz教授在Cell发表题为 A Prion Epigenetic Switch Establishes an Active Chromatin State 的研究，为我们详细的阐述逆境状态下，酵母朊蛋白[ESI+]通过调控激活型染色质遗传，为酵母提供生长优势的机制。

表观遗传指在DNA序列不发生改变的情况下，基因表达的可遗传变化。研究较为清楚的表观遗传现象包括DNA甲基化、小RNA和抑制性染色质修饰（H3K9me2/3和H3K27me3）（详见BioArt报道：Cell | 染色质激活或抑制状态决定了核小体分离的差异性）。组蛋白修饰在基因调控中发挥重要作用，但是目前的研究发现尚未发现激活型组蛋白修饰（H3K27ac，H3K36me等）具有类似抑制型修饰H3K9me2/3和H3K27me3的“阅读-书写”遗传模式。那么，激活型染色质是否能遗传，又通过什么方式遗传呢？

研究者发现过表达Snt1（Set3C组蛋白去乙酰化复合物中的支架蛋白）使酵母获得锌耐受（zinc-resistance）的性状，该性状能在数百次有丝分裂中保持，且蛋白呈淀粉状聚集，符合朊蛋白的特征。因此，研究者进一步探索由Snt1形成的朊蛋白，命名为[ESI+]，在酵母中的功能和机制。

Snt1是如何转变成朊蛋白[ESI+]的呢？研究者发现Snt1的无序区包含多个磷酸化位点，在逆境条件下，细胞周期的G2/M延长，Cdc28磷酸化Snt1，促进Snt1发生淀粉状聚集。

一旦Snt1形成朊蛋白[ESI+]，它可以招募Set3C去乙酰化复合体和pol ii，促进基因的转录，并且解除Rap1对亚端粒结构（sub-telomeric domains）的抑制。因此，该朊蛋白命名为expressed sub-telomeric information，即[ESI+]。亚端粒（sub-telomeres）是酵母基因组中进化最快并且基因多样性最高的区域，富含压力相关基因。因此，[ESI+]对该区域的激活，是帮助酵母抵抗逆境的重要机制。

值得注意的是，该研究首次发现激活型染色质是可遗传的。这种遗传与H3K9me和H3K27me3等异染色质的遗传不同，是一种由蛋白以自身为模板（self-templating）进行的反馈。研究发现其他的染色质相关蛋白液具有朊蛋白属性，这提示这种反馈可能是在代际间调控表观遗传稳定的普遍方式。

总的来说，该研究解析了酵母朊蛋白在压力下形成的机制，以及朊蛋白在激活型染色质遗传中的重要作用，对了解朊蛋白如何为酵母提供逆境中的生长优势提供了详细而有力的证据。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.014

参考文献

1. Prusiner, S. B. Molecular biology of prion diseases. Science 252, 1515–1522 (1991)2. Sohini Chakrabortee, James S. Byers,Sandra Jones, Brayon Fremin,Susan Lindquist, Daniel F. Jarosz, Intrinsically Disordered Proteins Drive Emergence and Inheritance of Biological Traits, Cell 167, 369–381, October 6, 2016

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