新发现：新冠病毒如何劫持细胞？

来源：世界科学

病毒一般都会试图阻断宿主细胞中两组基因表达，其中一组是为了拖延病毒增殖，另一组的作用则是呼叫B细胞和T细胞这些援军——当然，病毒的这种尝试结果可以是成功或失败，但SARS-CoV-2却独辟蹊径：

控制住阻碍自己繁殖的，放走了去喊救兵的，最后的结果则是宿主肺细胞大量死亡，过度的免疫反应引发过度的炎症。

另一方面，科学家们觉得预防性地使用干扰素或许是疫苗和抗病毒药之外，一种值得尝试的策略。SARS-CoV-2病毒的RNA（绿色）接管了被它感染的细胞

科学家在深入研究后发现与众不同的SARS-CoV-2在感染细胞时能够漂亮地导演出一场“恶意接管”（劫持）宿主细胞基因的好戏，使该细胞产生独特而异常的变化。

它可以解释为什么老年人更可能死于COVID-19，抗病毒药物如何发挥效力，以及为什么在感染前服下它们有预防功用。

西奈山伊坎医学院的病毒学家本杰明·特诺弗（Benjamin tenOever）表示：“研究病毒20年来，我从未见过像SARS-CoV-2这样劫持细胞基因的。”

特诺弗及其同事看到了SARS-CoV-2阻断宿主细胞中一组与病毒作斗争的基因的表达，但又允许另一组基因正常发动的过程——这种模式是他们在其他病毒里从未见过的。

以流感和SARS病毒为例，它俩都会同时干扰人体免疫反应的一对左膀右臂——“呼叫防御（call to arms）”基因和“呼叫加强防御（call for reinforcement）”基因的表达。

前一组基因发动后，人体会产生干扰素，它们是被感染细胞所释放的蛋白质生物信号，传递至邻近细胞激活它们自身约500个基因。这些被激活的基因将减慢病毒入侵后的自我复制速度。特诺弗表示，此过程持续7～10天，控制病毒增殖，从而为后一组“呼叫加强防御”基因开展任务争取时间。

第二组基因的表达会产生一类由细胞分泌的信号蛋白——趋化因子（chemokines）。它们发出生化警报：“过来！”当距离位于远处的抗体生产者B细胞和病毒杀手T细胞在感知到警报时，会追赶至源头。如果一切顺利，第一组“呼叫防御”基因可以拖延病毒增殖足够长的时间，第二组“呼叫加强防御”基因也能够及时喊来B细胞和T细胞消灭病毒。

特诺弗说：“大多数其他病毒会同时干扰两组基因发挥作用，或者对两组基因都产生不了什么影响——宿主自然也不会受到什么伤害。” 

然而，根据他和同事们于近期发表在《细胞》（Cell）杂志上的一项研究，SARS-CoV-2另辟蹊径地阻断了其中一种细胞防御，而又却激活了另一种。

SARS-CoV-2的转录因子有强大的抗干扰素活性

特诺弗等人研究了在实验室培养皿中生长的健康人类肺细胞、雪貂（ferrets，容易被病毒感染）和COVID-19患者的肺细胞。

他们在这三者中发现，SARS-CoV-2会在感染的3天内诱导细胞的“呼叫加强防御”基因表达产生细胞因子，阻止“呼叫防御”基因表达进而抑制能拖延病毒自我复制的干扰素的生成。

这样一来的结果基本上就是：

病毒的增殖不受阻碍，可肺部的炎症因子却又浪翻波涌。

来自东京大学的佐藤佳（Kei Sato）等人最近揭示了SARS-CoV-2如何完成此种基因操纵的过程。他们指出：

病毒的ORF3b基因会产生一种转录因子，具有“强大的抗干扰素活性”，比原始SARS病毒或流感病毒的活性更强。此转录因子基本上可以阻止细胞识别病毒的存在，从而阻止干扰素基因的表达。

实际上，特诺弗等人也确实没在COVID-19患者的肺细胞中发现干扰素。

“没有干扰素，也就没有什么可以阻止病毒在宿主肺中增殖。”

这就导致肺细胞会召唤更多“呼叫加强防御”基因的表达，引来更多免疫细胞。然后，肺部的巨噬细胞、嗜中性粒细胞以及其他免疫细胞会“无处不在”——失控的炎症 。

不断增殖的病毒会杀死参与氧交换的肺细胞。“感染者突然之间就要因严重的呼吸困难而住院。”

老年人以及患有糖尿病、心脏病和其他潜在疾病的人群相比健康的年轻人免疫系统更弱。面对病原体侵入时，那两组关键“呼救”基因的协作自然也更不理想，所以COVID-19对于这类群体的危险性更高。

干扰素值得一试？

德克萨斯大学医学部的维尼特·梅纳切里（Vineet Menachery）表示，SARS-CoV-2能够强力抑制被感染细胞产生干扰素的研究发现，给出了一个有趣的可能性：服用干扰素或许可以预防COVID-19的重症甚至感染。

在一项发表于预印本网站的研究中，梅纳切里及其同事通过观察分析在实验室培养皿中生长的人类细胞发现：

SARS-CoV-2能够“阻止大量”来自人类生殖器官的干扰素基因表达；但如果在暴露于冠状病毒之前，先让那些在培养皿中生长的细胞接受干扰素（IFN-1），后头SARS-CoV-2就会很难在细胞中增殖。

几天后，事先经干扰素处理的被感染细胞内部的病毒数量要远远低于未经预处理；这个数量级的差距在千分之一到万分之一之间（相比之下，SARS病毒对干扰素不敏感）。

疫苗和抗病毒药物被我们认为是结束新冠大流行的两大希望。而此次遗传学研究的成果给出了第三种策略：预防药物。

梅纳切里认为用IFN-1进行治疗或许“可以在病毒扎根前就肃清它们”。

不过向健康的人提供药物永远是个冒险的策略，因为所有药物都有副作用。梅纳切里警告：“干扰素治疗很可能带来并发症。”这类被用于治疗肝炎、癌症和许多其他疾病的糖蛋白可能会引起类似流感的症状。

但如果有证据显示干扰素或其他药物确实降低了严重COVID-19发生的风险，甚至帮助感染者消除了几乎全部症状，那么无论是对个人还是对社会，这个风险与收益要被重新评估了。

梅纳切里说道：“干扰素会警告细胞‘病毒即将来临’，或许能帮助细胞更好抵御病毒，限制其传播。”当然，确定这一点需要后续的临床试验。