肿瘤重大科研发现 | 改造ErbB 受体，用合成生物学精准靶向癌细胞！

来源：医世象

合成生物学的一个重要目标是设计生化途径来解决未解决的生物医学问题。对于癌细胞的特异性鉴定和消融，是医学研究中长期存在的问题，直至目前也尚未完全被解决。

癌细胞与正常细胞的不同之处在于癌细胞处于一种不受控制的增殖和存活能力，是一种细胞内信号传到改变导致的突变；通过癌症的靶向药物可以抑制其信号传导，然而有些药物也会受到毒副作用的限制从而抑制正常信号。

根据斯坦福大学医学院的研究人员进行的一项研究表明，合成蛋白质可以通过识别过度活跃的生物通路而杀死癌细胞，同时保护正常的细胞。该研究近日发表在《Science》。

癌细胞在促进细胞生长、增殖或者存活方面的激活信号传导途径与正常细胞不同。无论是作为细胞表面受体，还是作为细胞信号转导的内部效应子，酪氨酸激酶均能调控细胞和生物生长、分化和功能的多个方面。酪氨酸激酶在肿瘤发生发展过程中起重要作用，以其为药物靶点的酪氨酸激酶抑制剂一直是抗肿瘤药物研发的重点。

ErbB 受体是典型的细胞膜受体酪氨酸激酶，在受体与配体结合并二聚化后被激活。配体可表现为受体特异性（例如 EGF、TGF-α、AR 和 Epigen 结合 EGFR），或可结合一个或多个相关受体。

ErbB 受体信号通过 Akt、MAPK 以及其他多种通路来调节细胞增殖、迁移、分化、凋亡以及细胞移动。在多种形式的恶性肿瘤中，ErbB 家族成员以及其部分配体通常过表达、扩增或突变，这使其成为重要的治疗靶标。ErbB受体在体内分布广泛，在不同种类的实体瘤尤其是来源于外胚层的肿瘤中(前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等)有高水平表达。

目前，已经开发出对ErbB受体特异性的治疗，包括小分子药物、抗体、病毒和细胞，这些治疗试图通过抑制ErbB受体而进行抗肿瘤治疗，但这些治疗不包括改造ErbB受体的组成状态。因为ErbB受体也是正常细胞所必需的且在细胞生命过程中扮演着重要角色，所以不能完全通过抑制或杀死表达ErbB受体的细胞且不对正常组织造成毒性而治疗肿瘤。

斯坦福大学的研究人员将这种通过设计合成蛋白的方法称之为“RASER”，该方法仅依赖于两种蛋白质：

第一种是在癌细胞中常见的“永远在线”能与活性ErbB受体结合天然蛋白质。

第二种是与细胞膜内表面结合的可定制编程序列，如触发参与细胞死亡的基因表达相关蛋白，在第一个蛋白与ErbB受体结合过程中，会切断第二个蛋白。

“当受体蛋白质一直处于激活状态时，就像在癌细胞中一样，释放的蛋白会随着时间的推移而积累，”Chung说。“最终会积累到足以对细胞产生影响。通过这种方式，该系统仅在癌细胞中产生作用，我们可以通过选择“货物”蛋白质，将受体的持续开启状态，进而转换为不同的结果。”

第一次测试，他们选择使用参与触发细胞死亡的蛋白质作为RASER货物。研究小组将RASER系统与目前用于转移性乳腺癌的两种疗法进行了比较：

① ErbB过度活跃的乳腺癌和肺癌细胞；

② ErbB活性正常的乳腺癌细胞和非癌症的乳腺和肺细胞系。

发现传统化疗方案不加选择地杀死所有细胞，而RASER能够特异性地杀死ErbB路径中过度活跃的细胞，同时也能留下ErbB活性正常的细胞。

经过几轮修修补补后，研究小组发现他们的“将异常信号重新连接到效应物释放”的RASER系统对依赖于ErbB受体活性的癌症细胞有高度特异性。尽管该方法仅限于实验室培养的细胞，但研究人员认为，这一成果有可能成为一种新型的癌症治疗方法，其中合成的蛋白质可提供高度针对性和可定制的治疗方法，并且可以避开当前治疗方法的破坏性副作用。

“我们正在有效地重新布线癌细胞，以实现我们选择的结果，”神经生物学和生物工程副教授，医学博士，医学博士Michael Z.Lin说“我们一直在寻找一种方法来杀死癌细胞而不影响正常细胞。癌细胞受到错误的信号而使它们不正常地生长，因此我们入侵癌细胞，将这些有缺陷的信号替换为有用的信号。我们需要更好的策略，更合理的治疗癌症的方法。这一实验成果可能会带来一种新型的癌症治疗方法！”

参考文献：A compact synthetic pathway rewires cancer signaling to therapeutic effector release