JACS：三氟甲基芳烃的选择性脱氟烯丙基化

来源：CBG资讯

α,α-二氟苄基结构广泛存在于药物活性分子中，是一种极具研究价值的片段。在药物设计中，它可以增加分子脂溶性，提高代谢稳定性，增加药物分子的生物利用度。同时，它还可以作为芳基醚的生物电子等排体。因此这类化合物的高效合成引起了极大的关注。在这方面，羰基脱氧氟代或者使用芳基二氟甲基或二氟烷基偶联试剂来构建二氟苄基结构的方法均存在缺陷，如使用当量的化学试剂等。

通过三氟甲基芳烃的C-F键单取代反应来合成α,α-二氟苄基结构是一种快速、模块化的方式，但是随着取代反应的进行，剩余C-F键键能随之降低，因此，选择性地发生三氟甲基芳烃的单取代反应是一个较为困难的过程。其中，有三种引发三氟甲基芳烃单取代的策略：1）金属催化或电化学还原，2）光催化CF3还原，3）利用芳基二氟甲基阳离子和亲核试剂反应，但仅限于邻位有硅基取代的底物（Figure 1）。最近，美国科罗拉多州立大学Jeffrey S. Bandar课题组报道了一种通过氟负离子引发的偶联反应来构建α,α-二氟苄基结构的方法，该反应高效，选择性高，机理研究表明反应经碱引发的单电子转移过程进行。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b07766）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者在前期偶然发现的基础上，以1,3-二(三氟甲基)苯为模板底物进行条件优化，通过对溶剂、温度、氟源等反应因素的考察，确定了最优条件为：CsF（10 mol%），18-冠-6（30 mol%）, 三氟甲基芳烃与烯丙基硅在DME中80 ℃反应15 h，以90%的收率得到目标产物。

随后作者考察了脱氟烯丙基化反应的底物范围（Table 1）。其中，具有磺胺、氰基、磷酸酯取代的吸电子三氟甲基芳烃均可以高收率得到产物，苯并[c]-1,2,5-噻二唑、吡啶等杂环均可兼容反应条件。值得一提的是，2-氯-5-三氟甲基吡啶也能平稳地进行此过程，而没有脱氯氟代产物的生成。药物阿瑞匹坦也能以72%的收率得到相应产物。当采用不对称的烯丙基硅试剂的时候，反应会产生区域异构体的混合物，其中区域选择性仍需要提高。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了说明此反应的实用性，作者首先进行了制备规模（30 mmol）反应的尝试（反应式1），并以81%的收率得到目标产物。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后作者进行了连续性的烯丙基化/官能团化反应尝试（Scheme 2），对产物进行了后续转化。产物可以转化为烷基醇、烷基碘等结构，并实现了后续的各种C-C成键过程。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者通过对相关文献机理的比较和相应的自由基捕获实验，提出了单电子转移的反应机理。

小结：Jeffrey S. Bandar课题组开发了通过氟负离子引发实现三氟甲基芳烃的脱氟烯丙基化策略。该反应条件温和，为合成α,α-二氟苄基化合物提供了一种极具吸引力的方法，并通过机理实验提出了碱促进的单电子转移机理，为发展其他新型的偶联反应提供了可能。