PNAS：肺脏细胞的转化或是肺纤维化发生的关键

肺纤维化（pulmonary fibrosis）是一种进行性疾病，该病往往具有一定的致死性，但目前可用的治疗方法却很少；遗传学研究揭示了上皮细胞的修复紊乱机制，该过程通常是由较小的立方型肺泡2型（AT2）细胞分化为较大且扁平的肺泡1型（AT1）细胞，而这一过程或许是肺纤维化发病机制的一个起始事件。

日前，一篇刊登在国际杂志PNAS上题为“Resetting proteostasis with ISRIB promotes epithelial differentiation to attenuate pulmonary fibrosis”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，肺上皮细胞未能完成从干细胞样状态完全转变为完全分化状态或许会导致肺纤维化的发生。研究者表示，给肺纤维化小鼠机体注射一种特殊的小型分子或能帮助年轻和老年小鼠实现细胞状态的完全过渡，这或有望成为未来新型疗法的一部分。

图片来源：https://www.pnas.org/content/118/20/e2101100118

研究者Misharin说道，目前，肺纤维化患者的治疗选择仅限于肺脏移植，而且另外两种治疗性药物的效率非常有限且会产生严重的副作用，因此研究人员就迫切需要开发新型药物来减缓肺纤维化的进展并逆转肺纤维化。肺纤维化是一种肺脏组织受损且结疤的疾病，疾病会逐渐进展且会不可逆地破坏肺脏功能，文章中，研究人员分析了肺脏上皮中的细胞，包括扁平的1型上皮细胞和立方型2型细胞，前者细胞主要参与到了肺泡和血液之间的气体交换过程中去，而后者细胞则在正常情况下会产生表面活性剂。

相比年轻成年小鼠而言，老年小鼠会患上严重的肺纤维化。

图片来源：Satoshi Watanabe,et al. PNAS (2021). DOI: 10.1073/pnas.2101100118

如果1型细胞受损或死亡（这在一生中会不可避免地发生），2型上皮细胞就会发生转变，分裂并分化为1型细胞来替代那些失去的细胞。其或许就会扮演临时干细胞的角色。在年轻动物机体中，这些上皮细胞最终就会完成这一转变，年轻小鼠机体的实验性肺纤维化最终会自我解决；而在年长动物机体中，这些2型细胞则会在过渡阶段被“卡住”，要么死亡，要么作为肺泡上皮祖细胞来回不停徘徊，如果过渡细胞发生死亡的话，最初的肺部损伤或许就不会得到解决，这一过程就会重复；如果这些细胞卡在了过渡期，那么其就会驱动免疫细胞的招募，并发送激活成纤维细胞的信号。

这些细胞类型的共同作用就是增加胞外基质的积累，并导致肺纤维化的发生。这种过渡过程对于上皮细胞来说是有压力的，尽管年轻动物机体的细胞会处理这种压力，但来自老年动物机体中的细胞却会发生失败，这也就是为何肺纤维化在老年人群中更为常见的原因。这篇研究报告中，研究人员发现，名为ISRIB的小分子或能发挥一定的效用，该分子能帮助进行蛋白质的翻译，并能引导2型上皮细胞过渡到1型细胞，且能加速上皮组织的修复，进而减缓机体的肺纤维化。重要的是，ISRIB还能在年轻和老年小鼠模型中发挥有效作用。

老年小鼠肺纤维化的发生与单核细胞来源的肺泡巨噬细胞的数量增加有关。

图片来源：Satoshi Watanabe,et al. PNAS (2021). DOI: 10.1073/pnas.2101100118

研究者指出，这些细胞会重塑并改变它们所做的一切，这就好像你搬到其它国家开始一项新的工作一样，对于你而言或许非常有挑战且有压力。靶向作用压力通路的相似小分子目前已经进入到了临床试验中来治疗其它病症，只要这些分子被认为是安全的，其就能在人类患者机体中进行试验，来减缓肺纤维化的进展；同时这些小分子还能被用来治疗其它疾病，比如COVID-19引起的持续性的肺部损伤。

此外，研究人员还在接受肺部移植的COVID-19肺脏损伤患者机体发现了一类相似的过渡上皮细胞群，其或许也能像小鼠一样被ISRIB分子所靶向作用；后期，诸如ISRIB等药物或能促进COVID-19感染后持续性肺部疤痕患者机体中肺部组织的修复。

综上，本文研究结果揭示了整合应激反应(integrated stress response， ISR)在机体损伤后肺泡上皮组织再生过程中发挥着功能失调的角色，这对于后期开发新型治疗性手段或许具有重要意义。

原始出处：

Satoshi Watanabe,Nikolay S. Markov, Ziyan Lu, et al. Resetting proteostasis with ISRIB promotes epithelial differentiation to attenuate pulmonary fibrosis, Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI: 10.1073/pnas.2101100118

Ankit Bharat,Melissa Querrey, Nikolay S. Markov，et al. Lung transplantation for patients with severe COVID-19, Science Translational Medicine (2020). DOI: 10.1126/scitranslmed.abe4282