华中科技大学童强松/郑丽端发现神经母细胞瘤的潜在治疗靶标学术资讯

iNature代谢重编程维持神经母细胞瘤 (NB) 的肿瘤发生和侵袭性，神经母细胞瘤是儿童期最常见的颅外恶性肿瘤，而潜在的机制和治疗方法仍然难以捉摸。

2021年9月27日，华中科技大学童强松及郑丽端共同通讯在Molecular Cancer （IF=27.40）在线发表题为“p113 isoform encoded by CUX1 circular RNA drives tumor progression via facilitating ZRF1/BRD4 transactivation“的研究论文，该研究在血清剥夺处理的 NB 细胞中发现了一种新的 113 个氨基酸的 CUT 样同源框 1 (CUX1) 蛋白 (p113)。

进一步的验证研究表明，核 p113 由 CUX1 的 circRNA 编码，并促进 NB 细胞的脂质代谢重编程、线粒体活性、增殖、侵袭和转移。

在机制上，p113 与 Zuotin 相关因子 1 (ZRF1) 和bromodomain蛋白 4 (BRD4) 相互作用形成转录调控复合物，并介导 ZRF1/BRD4 的反式激活以上调脂肪醛转化为脂肪酸、脂肪酸 β-氧化和线粒体复合物 I 活性所必需的ALDH3A1、NDUFA1 和 NDUFAF5。

施用阻断 p113-ZRF1 相互作用的抑制肽可抑制 NB 细胞的肿瘤发生和侵袭性。

在临床 NB 病例中，p113、ZRF1 或 BRD4 的高表达与患者的不良生存率相关。

总之，该研究表明由 CUX1 环状 RNA 编码的 p113 异构体通过促进 ZRF1/BRD4 反式激活来驱动肿瘤进展。

神经母细胞瘤 (NB) 是一种进展快、死亡率高的实体恶性肿瘤，占儿科人群肿瘤相关死亡的 15% 以上。

对于高危 NB 患者，尽管采用了多模式治疗，但临床结果仍然不利。

除了有氧糖酵解和谷氨酰胺分解外，肿瘤细胞还从脂质代谢中获取能量，以便在具有挑战性的环境中茁壮成长，包括脂肪酸的摄取、脂质的从头合成和脂肪酸 β-氧化 (FAO)。

FAO 允许线粒体将长链脂肪酸转化为乙酰辅酶 A，然后通过三羧酸循环和电子传递链 (ETC) 氧化产生 ATP。

FAO 通路在多种人类恶性肿瘤中失调，肿瘤细胞依赖于 FAO 进行增殖、存活、干性、耐药性或转移。

然而，NB 中脂质代谢重编程的转录调节因子仍然在很大程度上难以捉摸。

环状 RNA (circRNA) 是具有闭合连续环的非编码 RNA (ncRNA) 的一个子类，通过充当 miRNA (microRNA) 海绵或 RNA 结合蛋白伴侣，作为癌症基因表达的关键调节因子。

例如，CDR1as 作为竞争性内源 RNA 发挥 miRNA 海绵活性。

真核翻译延伸因子 3 J (EIF3J) 衍生的 circRNA (circ-EIF3J) 与 U1 snRNP 和 RNA 聚合酶 II 相互作用以促进亲本基因转录。