曹诚/毛青等首次发现新冠肺炎患者肺损伤的机制，同时找到了潜在的治疗方法

来源：iNature

由于新病例的迅速增加，2019年冠状病毒病（COVID-19）很快引起了全球关注。新型冠状病毒感染被认为是从动物传播的，病原体被鉴定为SARS-CoV-2。到2020年1月，怀疑最初受感染的患者是通过人与人之间的传播感染了该病毒。自2020年1月以来，该病毒已迅速传播到中国大部分地区和其他国家。截至2020年3月30日，全球确诊病例累计超过63万例，死亡3万余例。这些数字每天都会更新，而且预计还会进一步增加。作为潜在的疫苗和治疗靶标，SARS-CoV-2的核衣壳蛋白（nCoVN）在包装病毒基因组和病毒自组装中起作用。

2020年3月30日，军事医学科学院曹诚，Liu Xuan及陆军军医大学毛青共同通讯在预印版平台medRxiv 在线发表未经同行评审的题为“Highly pathogenic coronavirus N protein aggravates lung injury by MASP-2-mediated complement over-activation”的研究论文，该研究发现SARS-CoV，MERS-CoV和SARS-CoV-2的N蛋白与MASP-2（补体激活的凝集素途径中的关键丝氨酸蛋白酶）结合，导致异常的补体激活和炎症加剧肺损伤。 阻断N蛋白：MASP-2相互作用或抑制补体激活均可在体内外显著缓解N蛋白诱导的补体过度激活和肺损伤。 

在COVID-19患者中也观察到补体过度激活，当恶化的患者接受抗C5a单克隆抗体治疗时，观察到有希望的抑制作用。 补体抑制可能代表了由这些高致病性冠状病毒引起的肺炎的常见治疗方法。

由于新病例的迅速增加，2019年冠状病毒病（COVID-19）很快引起了全球关注。新型冠状病毒感染被认为是从动物传播的，到2020年1月，怀疑最初受感染的患者是通过人与人之间的传播感染了该病毒。自2020年1月以来，该病毒已迅速传播到中国大部分地区和其他国家。截至2020年3月30日，全球确诊病例累计超过63万例，死亡3万余例。这些数字每天都会更新，而且预计还会进一步增加。

严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）已被证明是COVID-19的病原体，与严重急性呼吸系统综合症冠状病毒（SARS CoV）的基因组具有79％的相似性。SARS-CoV-2中预测有12个编码区，包括刺突蛋白，核衣壳蛋白，包膜蛋白和膜蛋白。已经确定了刺突蛋白的冷冻EM结构，越来越多的证据表明，SARS CoV-2 刺突蛋白结合人ACE2进入宿主细胞，这表明SARS CoV-2可能具有SARS-CoV相似的致病机制。由于对SARS-CoV-2的了解非常有限，因此基于先前对SARS-CoV的研究，试图了解SARS-CoV-2的生物学特性。

作为SARS-CoV中研究最多的蛋白质之一，核衣壳蛋白与病毒RNA结合，将基因组包装在核糖核蛋白颗粒中。与具有一定突变频率的刺突蛋白不同，核衣壳蛋白的序列更稳定，这意味着它是诊断工具和抗病毒治疗的理想靶标。据报道，在病毒体感染宿主细胞后，核衣壳蛋白抑制了I型干扰素的产生，这被认为是免疫逃逸的可能机制。核衣壳蛋白可抑制细胞胞质分裂和增殖，并调节多种途径，如转化生长因子-β信号转导，AP-1信号转导途径和NF-κB途径。另外，据报道，核衣壳蛋白在COS-1细胞和HPF细胞中是凋亡诱导剂。由于SARS-CoV-2的核衣壳蛋白与SARS-CoV的核衣壳蛋白具有88.1％的同一性，因此有理由推测它们在宿主细胞中具有相同的致病途径。

补体系统起免疫监视系统的作用，可对感染做出快速反应。补体系统的激活导致病原体消除和急性或慢性炎症。然而，失调的补体激活已经牵涉到由高致病性病毒诱导的急性肺部疾病的发展。补体系统可以通过经典途径（CP），凝集素途径（LP）或替代途径（AP）激活。在凝集素途径（LP）中，甘露聚糖结合凝集素（MBL）（或纤维蛋白素），从而激活MBL相关丝氨酸蛋白酶 2（MASP-2）的活化，这是唯一已知的可以直接启动补体级联反应的MBL相关蛋白酶。 MBL在体外以剂量依赖，钙依赖和甘露聚糖抑制的方式与SARS-CoV感染的细胞结合，从而增强补体C4在SARS-CoV上的富集。

SARS-CoV刺突（S）蛋白上的N联糖基化位点N330对于与MBL的特异性相互作用至关重要。尽管在SARS患者中发现了较高水平的活化补体C3和C4片段，这表明补体途径被激活，还不清楚在SARS-CoV-2感染中是否发生了类似的发病机理。

在这项研究中，发现SARS-CoV，MERS-CoV和SARS-CoV-2的N蛋白与MASP-2结合，导致异常的补体激活和炎症加剧肺损伤。 阻断N蛋白：MASP-2相互作用或抑制补体激活均可在体内外显著缓解N蛋白诱导的补体过度激活和肺损伤。 在COVID-19患者中也观察到补体过度激活，当恶化的患者接受抗C5a单克隆抗体治疗时，观察到有希望的抑制作用。 补体抑制可能代表了由这些高致病性冠状病毒引起的肺炎的常见治疗方法。

参考消息：

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.29.20041962v1