周旭宇/高福合作发现核糖体的合成可以选择性控制调节性及常规T细胞的活化

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原标题：Cell Reports | 周旭宇/高福合作发现核糖体的合成可以选择性控制调节性及常规T细胞的活化

核糖体在介导mRNA 的翻译过程中发挥着非常关键的作用，真核生物的核糖体由核糖体rRNA和大约80种核糖体蛋白所组成。核糖体在进化中高度保守, 一直被认为是没有选择性的蛋白质翻译机器。然而最近的研究结果表明核糖体还具备翻译调控作用，即核糖体还可以作为翻译调控元件来发挥功能。核糖体的调控作用主要依据于mRNA和rRNA的亲和力差异以及核糖体本身的异质性（如核糖体蛋白组成的多样性，核糖体蛋白的修饰如乙酰化、磷酸化等），目前主要有“核糖体浓度”以及“特化的核糖体”两种模型来解释核糖体是如何发挥调控功能的【1,2】。

调节性T细胞（Treg）是一群具有免疫抑制功能的CD4+T细胞亚群，虽然在CD4+细胞中仅占10-15%, 但调节性T细胞对维持机体免疫系统的稳态平衡至关重要。调节性T细胞依据其活化状态可以分为静息状态的cTreg（central Treg）和活化状态的eTreg（effector Treg）两个亚群, TCR信号的激活对cTreg到eTreg的转化是所必需【3】。此外, TCR的信号强度还会影响eTreg的功能特化及调节性T细胞的重编程等多个方面【4,5】。关于调节性T细胞活化的研究多关注在转录水平, 针对调节性T细胞的转录组学和蛋白质组学联合分析结果却表明了蛋白质和mRNA之间表达的相关性并不强【6】，但目前在转录后层面对调节性T细胞活化状态的调控机制的研究还知之甚少。

核仁复合孔相关蛋白4（Noc4L）属于核糖体生物发生因子之一，已经被报道Noc4L对哺乳动物核糖体小亚基的合成非常重要, 并且Noc4L在小鼠的淋巴组织中有很高的表达水平【7】，此外, 人Noc4L基因位于多发性硬化症（MS）基因的敏感位点12q24.33基因座处【8】，目前关于Noc4L在免疫系统中所发挥的作用还是未知的。

近日，中科院微生物研究所周旭宇课题组和高福课题组在 Cell Reports 杂志上发表了题为Noc4L-mediated ribosome biogenesis controls activation of regulatory and conventional T cells的研究论文，揭示了核糖体合成在选择性调控调节性T细胞以及常规细胞活化状态中发挥重要作用。该项研究将为调节性T细胞应用于自身免疫性疾病、癌症治疗、感染性疾病等提供新的治疗策略。

在这项工作中，研究人员利用不同条件性敲除小鼠模型在调节性T细胞中选择性的敲除Noc4L, 发现调节性T细胞中特异性敲除Noc4L的小鼠会罹患“Scurfy”样严重的自身免疫性疾病；进一步深入研究发现Noc4L缺失并不影响Treg细胞整体蛋白质的表达水平，而会选择性地调控与调节性T细胞活化相关基因如ICOS、CTLA4、CXCR3、CD69等mRNAs的翻译。此外，尽管Noc4L的缺失会造成活化状态的调节性T细胞上调表达p53蛋白，但同时敲除p53并不能挽救Noc4L缺陷小鼠的炎症表型以及Treg细胞的活化状态。最后，运用缺失Noc4L的T细胞研究分析发现核糖体浓度的降低是造成Noc4L缺陷T细胞丧失活化能力的主要原因。

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据悉，周旭宇课题组朱雪平博士为第一作者，周旭宇研究员和高福院士为论文共同通讯作者。北京大学高宁课题组, 生物物理所侯百东课题组和微生物所张福萍课题组的对该项研究给予了大力支持, 该项研究得到了国家自然科学基金项目和国家科技重大专项的资助。