兰州大学舒兴中课题组JACS：三级醇C–OH键的自由基活化学术资讯

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季碳化合物的合成是有机合成领域研究的重点和难点问题。叔碳自由基参与的偶联反应是实现全碳季碳高效构筑的重要途径。其中，如何快速、高效地实现叔碳自由基的制备是制约反应实用性的关键问题。醇是最易获得的一类有机化合物，其在复杂天然产物全合成的过程中亦可方便被引入。因此，发展三级醇的自由基活化一直以来都是化学家们追求的目标。然而，由于醇类C–OH键具有极高的解离能，现有研究方案只能依赖于迂回途径，如图1a所示的预活化策略。普通三级醇C–OH键的单电子活化仍然是合成领域亟待解决的挑战性难题。

图1. 叔醇的自由基活化

兰州大学舒兴中教授课题组长期致力于还原偶联反应研究，先后实现了烯丙醇与卤代烃的还原芳基化反应（Chem. Sci., 2018, 9, 640），苄醇（草酸酯预活化）的还原烷基化反应（Chem. Sci., 2018, 9, 4529），一级和二级醇（磺酸酯预活化）的还原烯基化反应（Chem. Sci., 2019, 10, 8706），以及烯基C–O亲电试剂参与的还原偶联反应(J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 7637; J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 12481).

近日，该课题组发展了一类Ti催化体系，实现了普通三级醇C–OH键的直接单电子活化。生成的三级自由基与活性烯烃反应可以实现全碳季碳的快速构筑。反应具有宽广的底物适用范围、较好的官能团兼容性。反应与过渡金属催化的偶联反应可以形成良好的互补效应。芳基亲电试剂（e.g., Ar–X, X = I, Br, Cl, OTf）、烯基亲电试剂（e.g., vinyl–X, X = Br, Cl, OTf）和烯丙基碳酸酯等均能与该催化体系兼容。对于多羟基化合物，反应可以在一、二级醇不受影响的情况下，选择性地实现三级醇的活化与转化。反应适用于10克级的转化，以及复杂天然产物分子的后期修饰。在实验研究的基础上，深圳霍夫曼先进材料研究院的汪小泰教授团队通过DFT理论计算对反应机理进行了进一步的探索。实验与计算结果共同支持三级醇C–OH键的单电子活化机制。这一成果发表在近期的J. Am. Chem. Soc.。

图2. Ti催化三级醇的脱氧烷基化反应

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