Nat. Chem.：非经典碳正离子的不对称转化

来源：X一MOL资讯

碳正离子是基础有机化学的重要组成部分，主要分为经典碳正离子和非经典碳正离子。自上个世纪发现碳正离子以来，科学家们对“非经典碳正离子”的争论一直没有停息。这一争论主要围绕2-降冰片烯碳正离子的结构：它究竟是以非经典的σ-桥环结构存在（图1a，1），还是以两个经典碳正离子的平衡关系存在（图1a，2a、2b）？经典碳正离子是三价的平面型结构，含6个价电子；而非经典碳正离子则以三中心两电子（3c-2e-）的形式存在，含8个价电子（图1b）。事实上，大量的研究证明2-降冰片烯碳正离子是以非经典的σ-桥环结构存在的。然而，由于碳正离子的特殊结构，对碳正离子进行立体选择性反应极具挑战，主要的困难就在于亲核试剂如何区分碳正离子平面结构的两个面。尽管如此，近年来也有不少化学家陆续报道了经典碳正离子的不对称催化（例如：Nature, 2018, 556, 447-451，点击阅读详细；Science, 2018, 359, 1501–1505，点击阅读详细）。然而，2-降冰片烯碳正离子作为脂肪族碳正离子，不仅反应活性强，而且缺乏产生立体选择性的结构因素，因此科学家尚未构建游离的碳正离子中间体，更别提不对称催化了。

1949年，Winstein及其研究团队在2-exo和2-endo-降冰片烯磺酸盐的酸性溶剂化过程中，观察到光学活性完全或部分丧失，得到exo-型外消旋产物（图1c，J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2953–2953）。于是，德国马克斯•普朗克煤炭研究所的Benjamin List教授课题组设想能否使用手性Brønsted酸，在合适的亲核试剂存在下对外消旋底物进行立体选择性反应，从而得到光学纯的产物。近日，他们通过手性阴离子催化，成功地实现了非经典2-降冰片烯碳正离子的立体选择性反应（图1d）。相关成果发表在Nature Chemistry 上。

图1. 研究背景及本文工作。图片来源：Nat. Chem.

首先，作者对反应条件进行了优化（图2a）。鉴于离去基团对该反应至关重要，他们筛选了一系列离去基团，最终发现三氯乙酰亚胺酸酯的效果最好。在尝试了诸如手性磷酸、手性DSI、手性IDP等催化剂后，发现它们在该反应中更倾向于与2-降冰片烯碳正离子中间体不可逆地形成Lewis酸碱加合物，这样不仅抑制催化剂再生，又阻碍反应进行。因此，作者将目光投向了他们之前研究过的手性Brønsted酸IDPi（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 13200-13203）。这类手性Brønsted酸具有复杂的电子效应和空间效应，使其能够高选择性地催化简单的脂肪族底物，其中手性Brønsted酸IDPi 3的催化效果最好。在-40 ℃的条件下，exo-外消旋底物rac-4与亲核试剂1,3,5-三甲氧基苯6发生反应，以86%的产率和97:3的对映体比率（e.r.）得到产物7，而催化剂的负载量仅为3 mol%。

图2. 条件优化。图片来源：Nat. Chem.

随后，作者将两种对映异构体（(−)-4和(+)-4）分别置于相同的条件下进行反应，结果显示(−)-4和(+)-4均能参与反应，以相似的产率（80%、84%）和相同的对映体比率（e.r. = 97:3）得到目标产物7（图2a）。但是，这两种对映异构体的反应速率存在差异，图4b的动力学分析证实了这一点。相比之下，endo-外消旋底物rac-5则需在稍微苛刻的条件下进行反应（图3），以乙酸乙酯为溶剂，在室温反应2 h，以69%的产率和88:12的e.r. 值获得产物7。而在同样的条件下，exo-外消旋底物rac-4仅需数分钟便可得到相同的结果（产率70%，e.r. = 88:12）。

另外，降冰片烯8也在强Brønsted酸作用下经历不对称傅-克烷基化（Friedel–Crafts alkylation）反应得到产物7（产率81%，e.r. = 92:8）。活化的碳氢化合物9也是理想的底物，以优异的产率（92%）和对映选择性（e.r. = 92:8）转化为产物7。氟化底物rac-10在硅基Lewis酸11的存在下也获得了不错的反应效果（产率89%，e.r. = 92:8），该Lewis酸不仅能断裂C-F键，同时也主导了亲核试剂进攻碳正离子的立体选择性。最后，单环化合物12在酸性条件下经历分子内碳正离子-π电子环化（Cation–π cyclization），成功地实现了强立体选择性的反应（产率77%，e.r. = 87:13）。

图3. 底物拓展。图片来源：Nat. Chem.

以上反应的共同特点都是经历了三中心的2-降冰片烯碳正离子中间体，对应的手性阴离子为IDPi-。那么这个反应究竟是如何进行的呢？为此，作者对该反应的机理进行探究。事实上，高反应活性、短寿命的2-降冰片烯碳正离子中间体很难被检测到。为了获得更多的信息，作者在exo-4和endo-5底物的C2位进行氘代，并将其置于标准条件下进行反应，结果发现exo-4在室温下反应得到的产物7在各个位置上都存在氘原子（图4a），并主要集中在C1、C2和C6位（图4c），这表明在非经典的2-降冰片烯碳正离子中间体中，6,1-和6,2-氢迁移速率远远快于3,2-氢迁移（图4d）。同时也间接地说明碳正离子是以游离的形式参与反应，而不是和阴离子形成共价键。

图4. 机理研究。图片来源：Nat. Chem.

最后，作者运用密度泛函理论（DFT）计算对最低能量的离子对进行NMR探测，以获得关键离子对的结构（图4e）。在该结构中，多种多样的C-H…O、C-H…F和C-H…N等非共价作用组成了特定的离子对构造，并且C1-C6键、C2-C6键的键长（分别是1.755 Å和 1.782 Å）也不相等。这些结果说明碳正离子并非完全暴露在体系下，而是镶嵌在阴离子催化剂中，因此亲核试剂只能从特定的方向进攻，从而直接决定了该反应的立体选择性。

总结

本文发展了一种三中心2-降冰片烯碳正离子中间体的立体选择性反应，该反应的关键在于催化剂IDPi，其阴离子独特的构造也直接控制了该反应的立体选择性。同时IDPi催化剂也显露出巨大的潜力，对高反应活性的非官能团化碳正离子反应具有极其重要的作用。此外，非经典碳正离子也被用于生物合成领域（Chem. Soc. Rev., 2010, 39, 2847–2854），从而为复杂天然产物的生物合成提供了一条高效的策略。

笔者认为，该反应涉及的三中心碳正离子特别引人注目，这一看似简单的中间体实则暗藏玄机，无论是在碳正离子研究领域还是教学科普上都很有价值。另外，催化剂的设计也非常精美。尽管如此，笔者窃以为本文还有以下几点不足：（1）所涉及的底物范围很有限；（2）在有取代基的情况下，该反应的区域选择性问题缺乏探讨；（3）该反应在天然产物和药物合成领域的应用也有待研究。或许后续的研究能解决这些问题。