Cell Reports | 陈迪组揭示线粒体应激促进寿命延长的新机制

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随着全球人口老龄化的日益加剧，对于衰老及相关疾病如何发生、发展的分子机理研究已成为生物学和医学领域的重要课题。以秀丽隐杆线虫（C. elegans）等为模式生物的研究显示，衰老受进化中高度保守的基因和信号通路调控，对于这些基因的遗传操作能够显著的延缓衰老【15。然而，这些调控衰老的关键因子如何相互作用，不同组织之间如何协同从而维持整体的稳态，以及下游的分子机制等科学问题尚待解决。

在秀丽隐杆线虫中分别抑制编码胰岛素类生长因子（IGF-1）受体的daf-2基因或者编码雷帕霉素靶蛋白（TOR）下游核糖体S6激酶的rsks-1基因均能显著的延长寿命【2,3】。南京大学陈迪课题组与美国巴克衰老研究所Pankaj Kapahi团队于2013年报道，同时抑制IGF-1和TOR信号通路的daf-2 rsks-1双突变体表现出近五倍的协同性超级长寿表型，其分子机制涉及由细胞能量代谢关键因子AMPK介导的正反馈激活DAF-16/FOXO转录因子【4】。核糖体S6激酶能够在mRNA翻译水平调控基因的表达。虽然已有研究显示在多个物种中抑制mRNA翻译均能有效的延缓衰老【5】，但其背后的分子机制尚未被阐明。

2019年7月23日，南京大学模式动物研究所陈迪课题组在Cell Reports发表了题为Translational Regulation of Non-autonomous Mitochondrial Stress Response Promotes Longevity的研究论文，揭示了秀丽隐杆线虫超级长寿的daf-2 rsks-1双突变体中由组织特异性mRNA翻译调控介导的细胞非自主性激活线粒体应激和AMPK的分子机制。

该研究利用polysomal profiling与mRNA-Seq相结合的技术，对野生型和daf-2 rsks-1双突变体的转录组和翻译组进行了系统分析。遗传筛选实验显示，在daf-2 rsks-1双突变体中翻译水平下调的基因存在衰老负调控因子，其中包括编码进化中高度保守的细胞色素c基因cyc-2.1。抑制细胞色素c的表达促进代谢器官中线粒体分裂（mitochondrial fission），并激活线粒体应激（UPRmt）和AMPK，从而显著的延长寿命。组织特异性分析显示，细胞色素c主要作用于线虫的生殖腺（germline）中调控寿命，而在生殖腺中抑制细胞色素c能够通过细胞非自主性的方式激活代谢器官中的线粒体应激和AMPK。进一步研究表明，在daf-2 rsks-1双突变体的生殖腺中，mRNA翻译负调控因子GLD-1的蛋白水平上调，从而抑制了细胞色素c 的翻译，并激活代谢器官中的线粒体应激。通过RNAi敲降gld-1或者线粒体应激信号通路中的关键转录因子均可显著的抑制daf-2 rsks-1双突变体的长寿表型。

该研究揭示了由mRNA翻译介导的调控衰老的新机制，有助于阐明抑制mRNA翻译如何延缓衰老这一重要科学问题。此外，该研究还发现了从生殖器官到代谢器官传递线粒体应激的信号。对于该信号在分子水平的进一步研究，将有助于阐明动物体如何协同生殖与代谢，从而在整体水平影响衰老的分子机制。由于这项研究所涉及的关键基因都是进化中高度保守的，在高等生物中可能也存在类似的调控机制。

南京大学的蓝剑锋、臧潇、武迪与美国MDI生物学实验室的Jarod A. Rollins为该论文的共同第一作者；南京大学的陈迪、美国MDI生物学实验室的Aric N. Rogers和美国巴克衰老研究所的Pankaj Kapahi为该论文的共同通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.06.078

参考文献

1. Campisi J, Kapahi P, Lithgow GJ, Melov S, Newman JC, Verdin E. From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature. 2019, 571: 183–192.

2. Kenyon C, Chang J, Gensch E, Rudner A, Tabtiang R. A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type. Nature. 1993, 366: 461–464.

3. Pan KZ, Palter JE, Rogers AN, Olsen A, Chen D, Lithgow GJ, et al. Inhibition of mRNA translation extends lifespan in Caenorhabditis elegans. Aging Cell. 2007, 6: 111–119.

4. Chen D, Li PW-L, Goldstein BA, Cai W, Thomas EL, Chen F, et al. Germline Signaling Mediates the Synergistically Prolonged Longevity Produced by Double Mutations in daf-2 and rsks-1 in C. elegans. Cell Reports. 2013, 5: 1600–1610.

5. Kapahi P, Chen D, Rogers AN, Katewa SD, Li PW-L, Thomas EL, et al. With TOR, Less Is More: A Key Role for the Conserved Nutrient-Sensing TOR Pathway in Aging. Cell Metabolism. 2010, 11: 453–465.