镍催化下烯胺的二氟烷基-烷基化反应学术资讯

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过渡金属催化的氟烷基化反应是一种构建含氟化合物的高效策略。在众多过渡金属中，金属镍价格便宜、储量丰富，镍催化的氟烷基化反应随之受到了越来越多的关注。2014年，中科院上海有机化学研究所的张新刚课题组报道了镍催化下二氟烷基卤代物与芳基亲核试剂的交叉偶联反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 9909），代表了首例镍催化的芳基二氟烷基化反应。在此基础上，他们发展了系列镍催化下氟卤烷烃导向的氟烷基化反应（Acc. Chem. Res., 2018, 51, 2264）。2016年，该课题组又实现了首例螯合基团辅助（chelating-group-assisted, CGA）下镍催化的烯烃官能团化反应，反应以底物中的羰基作为配位基团（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 12270）（图1）。

随后，该CGA策略被国内外同行用于非氟化合物的合成，并在生物活性分子的合成中得到了应用，验证了该策略的普适性，并拓展了其使用范围（图1）。但目前镍催化的烯烃双官能团化反应多数集中于双芳基化反应或者芳基-烷基化反应，而对烯烃的双烷基化反应却报道的非常少，存在很大挑战，包括如何避免烷基镍物种的β-氢消除，以及如何抑制竞争性的两组分交叉偶联反应。

图1. 镍催化下CGA策略对烯烃的双碳化反应

近日，张新刚课题组基于CGA策略实现了烯烃的双烷基化反应。他们首次报道了镍催化下N-乙烯基-2-吡咯烷酮的二氟烷基-烷基化反应。该反应以一系列二氟烷基卤代物和二烷基锌试剂为原料对烯胺进行双烷基化，通过一步反应就可以形成两个C-C键，合成一系列含有二氟亚甲基（CF2）结构的吡咯烷酮类化合物（图2）。

该类化合物在药物化学中具有潜在应用。该反应条件温和，底物普适性好，对于多种二氟烷基卤代物，如偕二氟炔丙基溴、溴二氟乙酸酯和溴二氟甲基杂环类化合物，以及各类二烷基锌试剂均能较好兼容。并且，该反应还能拓展至其他类型的烯胺，如N-乙烯基恶唑烷酮和N-乙烯基乙酰胺。

图2. 镍催化下烯胺的二氟烷基-烷基化反应

作者还对所得产物进行了一系列转化，包括对药物分子进行改造以及一锅4步高效合成氟代内酰胺，从而体现了该反应的应用性（图3）。最后通过机理实验说明该反应可能经历了Ni(I)/Ni(III)的催化循环，且反应中产生了二氟烷基自由基（图4）。

图3. 烯胺二氟烷基-烷基化产物的转化及应用

图4. 可能的反应机理

这一研究成果发表于ACS Catal.上，博士生徐畅为第一作者，张新刚研究员为通讯作者。

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